ESSAY

Helga Rübsamen-Waigmann

AIDS

Die Bedrohung der modernen Industriegesellschaft durch Infektionskrankheiten

Dank der Errungenschaften der modernen Medizin waren die Infektionskrankheiten in den vergangenen 40 Jahren fast zu einer vergessenen Gefahr geworden. Durch die 1909 am Chemotherapeutischen Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus in Frankfurt am Main von Paul Ehrlich begründete Chemotherapie (Entdeckung des Medikaments Salvarsan gegen die Syphilis) und durch die Entwicklung von Impfungen (erstmalig durch Louis Pasteur in Paris gegen Tollwut, später gegen Pocken, Diphtherie, Kinderlähmung [Poliomyelitis], Masern, usw.) schienen die großen Seuchen, zumindest in den Industrienationen, besiegt.
In den 80er Jahren des 20. Jahrhunderts schreckte die Welt jedoch auf, weil eine unheimliche und wie man glaubte, neue Infektionskrankheit, die Immunschwäche AIDS, um die Welt ging. Durch vielfältige Untersuchungen kann man inzwischen belegen, daß der Erreger dieser Krankheit keineswegs erst in den letzten Jahren entstanden ist. Wirklich neu ist nur seine schnelle und effiziente Verbreitung.
Es ist viel darüber geschrieben worden, wie die Technisierung unserer Welt die Umwelt und die Ökologie verändert, daß sie aber auch die "Mikroökologie" der Infektionserreger verändert, dringt erst allmählich ins Bewußtsein. Durch Flugzeuge, die Kontinente in wenigen Stunden verbinden, und durch über 400 Millionen Touristen pro Jahr (nach Schätzungen der World Tourist Organization 1992 476 Millionen, im Jahr 2000 661 Millionen) ist die Welt infektiologisch enger "zusammengerückt". Krankheitserreger, die früher auf diesem Globus in einer kleinen Population von Menschen existierten, haben nun die Chance, aus ihrer "ökologischen Nische" auszubrechen. Aber auch Massenstädte (Slums), Massenproduktionen (z. B. Tierfutter, Ursache der Verbreitung von BSE) und Klimaanlagen (z. B. Übertragung der Legionärskrankheit) sind Beispiele dafür, daß technische Veränderungen auch Veränderungen in den Übertragungswegen und -bedingungen von Infektionen bedeuten können. Um so konsequenter sollten existierende Impfungen und Prophylaxen gegen "Reisekrankheiten" (z. B. Hepatitis A, Malaria) und andere übertragbare Krankheiten (z. B. Hepatitis B) genutzt werden.

AIDS – 17 Jahre danach, Erkenntnisse über Erreger und Übertragungswege

Erstmalig 1981 wurde in den USA ein Krankheitsbild beschrieben, das wir heute mit AIDS (acquired immunodeficiency syndrome = erworbenes Immundefizienz-Syndrom) bezeichnen. Es fiel auf, daß junge Menschen (damals meist Männer) plötzlich lebensbedrohende Infektionen mit Keimen entwickelten, die einem immunologisch Gesunden nichts anhaben können (sog. opportunistische Infektionen). Ferner trat ein bis dahin sehr seltener Tumor, das Kaposi-Sarkom, gehäuft auf. Als die Zahl der Erkrankungen und Toten weiter wuchs, als plötzlich auch Menschen davon betroffen waren, die Bluttransfusionen oder Blutprodukte erhalten hatten (z. B. Bluter-Kranke; Bluterkrankheit, Bluter-Medikamente), wurde klar, daß es sich bei diesem Krankheitsbild möglicherweise um eine bis dahin unbekannte Infektionskrankheit handelte, und es begann die Suche nach dem Erreger.
1983 isolierten Françoise Barré-Sinoussi, Jean Claude Chermann und Luc Montagnier am Pasteur-Institut in Paris weltweit erstmalig das heute als humanes Immunodefizienzvirus (HIV) bezeichnete Retrovirus, das die Ursache von AIDS ist [1]. Aufbauend auf dieser Entdeckung konnten bald Tests entwickelt werden, die halfen, die epidemiologische Situation einzuschätzen und die Übertragungswege genauer kennenzulernen. Leider wurde diese großartige Entdeckung durch Patentstreitigkeiten überschattet (Robert Charles Gallo), in die das französische Team hineingezogen wurde, aber auch durch den Kampf um wissenschaftlichen Ruhm und Profilierungssucht in den Massenmedien. Wie schon vorher bei der Entwicklung der Gentechnik, so zeigte sich auch hier, daß die Wissenschaft ihren Elfenbeinturm unwiderruflich verlassen hat und sich speziell bei Massen-wirksamen Themen der öffentlichen Diskussion stellen muß. Neu war aber auch das Engagement, mit dem die Kranken selbst öffentlich versuchten, die Entwicklung von Medikamenten voranzutreiben. Dieses Engagement der Betroffenen hat sicher dazu beigetragen, daß Medikamente gegen HIV schnell zugelassen werden konnten.
In Deutschland wurden die ersten HIV-Stämme 1985 am Chemotherapeutischen Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus in Frankfurt am Main isoliert. Dabei wurde bereits erkannt, daß es sich bei dem AIDS-Erreger um ein hochkompliziertes und vor allem sehr wandlungsfähiges Virus handelt [2, 3].
Nachdem, basierend auf dem ersten Virusisolat, HIV-Tests auf breiterer Basis durchgeführt worden waren, ergab sich zunächst die beruhigende Erkenntnis, daß die Übertragung nicht über die Luft, Insekten oder Tiere erfolgt. Die Übertragung ist vielmehr strikt an Sexualkontakt, das Einbringen des Virus in die Blutbahn oder auf die Schleimhaut bzw. verletzte Haut, gebunden ( vgl. Tab. 1 ). Mit den ersten epidemiologischen Untersuchungen erwies sich die Sorge, HIV könne wie die Pest um die Welt gehen, somit als unbegründet. Allerdings ergab sich aus diesen Tests und der Beobachtung des Krankheitsverlaufs der Infizierten auch die Erkenntnis, daß die HIV-Infektion äußerst tückisch ist: Die Krankheit entwickelt sich erst über Jahre, es gibt also immer ca. 10mal mehr Infizierte als sichtbar Kranke. Praktisch bedeutet dies: Weil es über Jahre keine sichtbaren Zeichen der HIV-Infektion gibt bzw. diese sehr unspezifisch sind, kann niemand, der ein mögliches Risiko hatte ( vgl. Tab. 1 ), sicher sein, daß keine Gefahr einer Übertragung bestand, es sei denn, man läßt den Test durchführen. Auch Kondome, die bekanntlich vor der sexuellen Übertragung schützen, können ein Restrisiko nicht ausschließen.
Die HIV-Infektion wird also heute als eine chronisch fortschreitende Krankheit verstanden, deren Endstadium AIDS ist. Die Wahrscheinlichkeit, daß ein Infizierter erkrankt, nimmt mit der Zeit zu, die nach der Infektion verstrichen ist. Nach 1 Jahr haben ohne Behandlung 0,3% der Infizierten AIDS entwickelt, nach 7 Jahren sind es im Schnitt 30%, und nach 10 Jahren liegt die Zahl bei 45%. Weil aber die Krankheit in den meisten Fällen erst spät auftritt, stehen alle Aufklärungsprogramme vor einem fast unlösbaren Problem: Ist eine Population hoch-durchseucht, und kennt man schon Kranke und Tote innerhalb dieser Gruppe (d. h. also dann, wenn es für Aufklärung eigentlich schon zu spät ist), beginnt man das Problem ernstzunehmen. So sind die Neuinfektionen unter der in den Industrieländern anfangs hauptsächlich betroffenen Bevölkerungsgruppe, den Homosexuellen, beispielsweise zurückgegangen, die heterosexuellen Übertragungen haben dagegen zugenommen. Frankreich meldet 1998 etwa 1/3 der HIV-Infektionen unter den Heterosexuellen ohne weitere "Risikofaktoren", und dieser Trend dürfte sich steigern. Im Jahr 1997 haben sich in Europa insgesamt 30 000 Menschen neu infiziert, in den USA 44 000 (Quelle: Weltgesundheitsorganisation, WHO). Dramatische Entwicklungen der Durchseuchung in der heterosexuellen Bevölkerung hat es zunächst in Afrika gegeben. Es folgten die Slums der Großstädte Nord- und Südamerikas und ab Ende der 80er Jahre Asien, z. B. in Thailand und Indien. Aber auch Japan und China melden besorgniserregende Anstiege von heterosexuell erworbenen Infektionen. Die neueste Welle betrifft die Ostblockländer ( vgl. Tab. 2 ). Klassische Geschlechtskrankheiten, Armut, damit zum Teil verbundene Prostitution sowie hohe Promiskuität sind Faktoren, die die Ausbreitung des Virus fördern. Für die Länder der Dritten Welt übertreffen die Hochrechnungen der Weltgesundheitsorganisation zur Dynamik und Größenordnung der HIV-Ausbreitung selbst die pessimistischsten Prognosen der frühen 80er Jahre (sie sind dennoch eher niedrig geschätzt): Ende der 90er Jahre werden weltweit etwa 40 Millionen Männer, Frauen und Kinder HIV-infiziert sein. In Asien erwartet man um die Jahrtausendwende bereits mehr AIDS-Todesfälle als in Afrika. Weltweit sind allein im Jahr 1997 2,3 Millionen an AIDS gestorben. Damit hat AIDS als Todesursache die Malaria mit 1,5 Millionen Toten in 1997 bereits überholt und wird die Tuberkulose bereits schon 1998 eingeholt oder überholt haben. Wenn bislang die Welt durch wirtschaftliche Stärke gespalten war, könnte nun – da diese Situation hauptsächlich die Dritte Welt betrifft – eine infektiologische Spaltung anstehen. Es wäre dennoch falsch zu glauben, daß diese Entwicklungen ohne Rückwirkung auf die Industrienationen bleiben können. Die Welt ist heute zu eng miteinander verflochten, und eine Geschlechtskrankheit – das hat schon die Syphilis gezeigt – macht vor dem Wissen über sie nicht halt. "Amantes amentes" ("die Liebenden sind hirnlos"), wußte man schon in Rom.
Hinzu kommt, daß man bislang überwiegend nach dem ersten Typ des AIDS-Erregers, HIV-1, gesucht hat und annahm, der 2. Typ, HIV-2, sei überwiegend auf Afrika beschränkt. Insbesondere glaubte man, Asien sei frei von HIV-2. Unsere eigenen Untersuchungen (Anfang der 90er Jahre) ergaben jedoch überraschenderweise, daß HIV-2 in Bombay einen ähnlich hohen Anteil an Infektionen ausmacht wie in einigen afrikanischen Ländern [5].
Der größte Teil der Infektionen in der Dritten Welt betrifft junge Menschen im Alter von 15 bis 40 Jahren. Dies läßt einschneidende Konsequenzen für die Bevölkerungsstruktur der betroffenen Länder erwarten. Verschärft wird das Problem durch eine schlechte medizinische Infrastruktur. So hat man einerseits nicht genügend Geld, um die Kranken adäquat zu versorgen, andererseits werden in vielen armen Ländern Spritzen auch im medizinischen Bereich oft mehrfach verwendet, ohne ausreichend desinfiziert zu sein. Diese Infektionsquelle spielt bei den Industrienationen keine Rolle, in der Dritten Welt stellt sie auch heute noch eine akute Gefahrenquelle dar.

Die biologischen und genetischen Eigenschaften von HIV und ihre Konsequenzen für den Krankheitsverlauf

Der Erreger von AIDS, das Retrovirus HIV, entsteht durch Knospung an der äußeren Membran der Zelle ( vgl. Abb. 1a und b ). HIV ist ein Partikel von etwa 100 nm Durchmesser, dessen innerer Teil (sog. Nucleocapsid) die virale Nucleinsäure enthält. Im reifen Virus ist das Capsid konisch mit einem etwas anders strukturierten Kopf und erinnert an einen Salzstreuer ( vgl. Abb. 1c, unteres Virusteilchen ). Wird diese Struktur quer geschnitten, so wirkt sie rund ( vgl. Abb. 1c, oberes Teilchen ).
Wie alle Retroviren besitzt HIV als Erbmaterial RNA und schreibt diese nach der Infektion der Zellen mit Hilfe eines eigenen Enzyms, der reversen Transkriptase, in DNA um (vgl. Abb. 2). Dieser "Rückwärtsfluß" der Erbinformation hat den Viren ihren Namen gegeben (von latein. retro = rückwärts). Heute weiß man allerdings, daß die Umwandlung von RNA zurück in DNA nichts Ungewöhnliches ist. Bakterien wie höhere Zellen haben springende genetische Elemente (Transposonen), die ebenfalls Enzyme besitzen können, welche die RNA in DNA zurückkopieren (reverse Transkriptasen).
Nach ihrer Umschreibung wandert die virale DNA in den Zellkern und wird dort wiederum durch ein Virus-Enzym, die Integrase, in die Chromosomen der Zelle eingebaut. Sie kann dort nun entweder – wie auch normale Zellgene – als stumme Erbinformation verbleiben und wird auf DNA-Ebene bei jeder Zellteilung an die Tochterzellen weitergegeben. Oder sie wird abgelesen, es entstehen verschiedene Boten-RNA-Moleküle (messenger-RNA), neue virale Proteine und neue infektiöse Viren.
Innerhalb der Retroviren gibt es verschiedene Untergruppen. HIV gehört zu den Lentiviren (von latein. lentus = langsam). Wie schon dieser Name sagt, neigen die Viren dieser Untergruppe nicht zu ständiger, massiver Vermehrung, sondern können auch über lange Zeit inaktiv vorliegen.
Diese biologischen Eigenschaften von HIV haben wichtige Konsequenzen: 1) Die Integration der viralen DNA in die Chromosomen bedeutet, daß ein Infizierter das Virus vermutlich lebenslang nicht mehr eliminieren kann. Es wird zwar diskutiert, ob durch geeignete Medikamente die Neu-Infektion von Zellen im Körper (Virusinfektion) solange unterdrückt werden kann, bis auch die letzte infizierte Zelle abgestorben ist. Allerdings gibt es hierfür keine Beweise. Sicher ist, daß eine zweijährige, hochdosierte Behandlung nicht ausreicht, um das Virus zu eliminieren [6]. 2) Die Fähigkeiten von HIV, über längere Zeit stumm vorliegen zu können, dürften einerseits ein wesentlicher Grund dafür sein, daß Infizierte über lange Zeit die Infektion gar nicht bemerken. Andererseits ist es dadurch auch dem Immunsystem unmöglich, die Virus-befallene Zelle anzugreifen, weil sie sich nicht durch Virusproduktion "verrät". 3) Auch ohne massive Virusproduktion können Infizierte das Virus übertragen: Selbst wenn im Blut kein freies Viruspartikel vorliegt, können infizierte Zellen in Blut, Sperma und Vaginalsekret vorhanden sein, über welche die Infektion weitergegeben werden kann.
Welche Faktoren es sind, die ein "stummes" Virusgenom aktivieren, ist noch unzureichend bekannt. Sehr wahrscheinlich wird HIV durch UV-Strahlen (Ultraviolett) aktiviert (weshalb Infizierten von lang anhaltenden Sonnenbädern abgeraten wird). Aber auch andere Viren, wie das humane Herpes-Virus 6 (Herpesviren) oder das Cytomegalievirus, werden mit einer Aktivierung der HIV-Promotoren in Verbindung gebracht.
Die Phase, in der kein oder kaum HIV nachgewiesen wird, korreliert damit, daß der Infizierte sich gesund fühlt. Ein erhöhter Virusnachweis und das Auftreten von mehr infizierten Zellen im Blut fallen dagegen mit dem Beginn der Erkrankung zusammen. Es läßt sich heute annähernd voraussagen, wann ein Patient das asymptomatische (= scheinbar gesunde) Stadium verläßt. Nach einer Studie von Mellors et al. ist das Risiko, an AIDS zu erkranken, um so größer, je höher die Virusmenge im Blut ist. Aus diesem Grund wird heute bei HIV-Infizierten regelmäßig die Virusbelastung bestimmt.
Abgesehen von den vorstehend erwähnten, individuell sehr unterschiedlichen Inkubationszeiten bis zum Ausbruch der Krankheit ist auch das Krankheitsbild selbst sehr uneinheitlich. Dieses hat nach dem System der Centers for Disease Control der USA von 1997 zu einer Klassifikation geführt, die 3 Kategorien der CD4+-Zellzahlen (als Marker für den Zustand des Immunsystems; CD-Marker) enthält, sowie 3 Kategorien von klinischen Bildern, die zusammen 9 verschiedene Zustände der Patienten beschreiben ( vgl. Tab. 3 ).
Die unterschiedlichen Inkubationszeiten und Krankheitsbilder lassen sich durch die hohe Mutationsfähigkeit (Mutation) von HIV erklären. Diese führt auf biologischer Ebene zu sehr verschiedenen Virustypen, die unterschiedliche Zellen befallen können und die in diesen Zellen auch sehr verschiedene Vermehrungsgeschwindigkeiten besitzen. Anfangs hat man HIV als ein Virus mit Vorliebe für T-Lymphocyten, also für die Zellen des spezifischen Immunsystems, angesehen. Aufgrund seiner hohen Variabilität kann es aber auch Zellen des unspezifischen Immunsystems, die Monocyten und Makrophagen, befallen.
Monocyten schwimmen als unreife Vorläuferzellen im Blut und wandern von dort in alle Gewebe aus. Sie bringen damit als "trojanische Pferde" das HIV unter die Haut, in alle Organe und ins Gehirn. Die HIV-Infektion ist also viel mehr als nur eine Infektion in den Zellen des Blutes. Weil Makrophagen neben ihrer Immunfunktion viele weitere Aufgaben im Organismus wahrnehmen, bedingt die HIV-Infektion neben einer Immunschwäche (Immunschwächekrankheiten) auch eine degenerative Erkrankung des gesamten Organismus [7]. So bezeichnete ein Infizierter seinen Zustand sehr treffend als "Altern im Zeitraffertempo". Die Infizierbarkeit der Makrophagen, die in den Schleimhäuten frei vorliegen, ist übrigens auch eine Erklärung dafür, warum HIV auch heterosexuell gut übertragbar ist. Man glaubt heute nicht mehr, daß das Virus beim Geschlechtsverkehr nur infolge von Verletzungen in die Blutbahn gelangt, wenngleich sich dadurch und durch Erkrankungen der Schleimhaut des Genitaltrakts die Übertragungswahrscheinlichkeit erhöht.
Neben den spezifischen und unspezifischen Immunzellen, Lymphocyten und Makrophagen, können noch weitere Zellen des Blutes (z. B. Megakaryocyten) und der Gewebe (Fibroblasten, Zellen des Darms, Endothelzellen, möglicherweise auch Zellen neuronalen Ursprungs) befallen werden. In welchem Zelltyp sich ein bestimmter HIV-Subtyp bevorzugt vermehrt und wie stark er diese Zellen funktionell schädigt, dürfte für den Verlauf der Krankheit ganz entscheidend sein.
War es ein Unglück, daß AIDS eine industrialisierte Welt traf, welche die Infektionskrankheiten für besiegt hielt, so war es doch ein Glück, daß ihr gleichzeitig mit den modernen gentechnischen Methoden (Gentechnologie) ein Werkzeug zur Verfügung steht, das es erlaubt, die hohe Wandlungsfähigkeit des Erregers auf genetischer Ebene zu analysieren. Die Ergebnisse solcher Studien zeigten, daß man es mit einer schier unübersehbaren Vielfalt verschiedener Subtypen zu tun hat: Nicht nur die Isolate aus verschiedenen Patienten unterscheiden sich erheblich voneinander, sondern auch die Viren, die aus ein- und demselben Patienten zur gleichen Zeit isoliert werden [8, 9, 10]. Diese Variabilität beruht unter anderem auf der großen Anzahl von Fehlern, die das viruseigene Enzym reverse Transkriptase (RT) beim Umschreiben der viralen Erbsubstanz RNA in DNA begeht. Die RT besitzt im Gegensatz zu anderen DNA-Polymerasen keine Korrekturaktivität (DNA-Reparatur). Ihre Fehlerrate liegt bei 1 falschen Einbau pro 1000 bis 10 000 Nucleinsäure-Bausteinen. Das bedeutet für das HIV-Genom mit seinen ca. 10 000 Basen: Wenn das HIV-Erbgut 1mal vermehrt wird, werden 1–10 falsche Basen in das Genom jedes Virusnachkömmlings eingebaut. Folglich findet im Körper jedes Menschen, der sich mit dem AIDS-Erreger infiziert hat, in jeder HIV-infizierten Zelle eine Art "Mini-Evolution" statt: Ein ganzes Sortiment an Virusvarianten wird gebildet. Welche dieser Subtypen im Wirtsorganismus überleben, hängt von dessen Immunreaktion ab, aber auch davon, in welchen Zellen sich die neuen Viren besonders gut vermehren. Dieses Spektrum von genetischen Varianten führt zu der oben angesprochenen biologischen Vielfalt des Virus. Man hat dafür den Begriff Quasispezies geprägt.
Ein hoher Prozentsatz der in der infizierten Zelle produzierten Virusgenome ist defekt, d. h., sie können erst durch Ergänzung mit Proteinen vollständiger HIV (Helfer-Viren) zur Produktion von Viruspartikeln beitragen. Unter den multiplen HIV-Genomen, die in einer Zelle vorliegen können, entstehen ferner vielfache Rekombinationen, die zur Erweiterung des Spektrums der Virus-Vielfalt beitragen. Dies hat weltweit zu über 10 Subtypen von HIV-1 geführt, die sich voneinander um etwa 30% in ihrem Erbgut unterscheiden. Der in Europa und den USA häufigste Subtyp wird als B bezeichnet, in Indien herrscht Subtyp C vor (er macht 1998 ca. 50% aller Infektionen weltweit aus) und in Thailand Subtyp E. Allerdings stellten wir 1997 fest [11], daß zunehmend Infektionen mit nicht-B-Subtypen von HIV-1 nach Deutschland eingeschleppt werden.

HIV-1, HIV-2 und der Ursprung der AIDS-Viren

Neben dem zuerst entdeckten Typ des AIDS-Erregers, HIV-1, der vorwiegend in Zentralafrika vorkam, wurde in Westafrika 1986, wiederum von Wissenschaftlern des Pasteur-Instituts in Paris, ein Virus entdeckt, das nur noch zu ca. 50% genetisch mit HIV-1 übereinstimmt und dementsprechend auch serologisch kaum kreuzreagiert. Es wurde deshalb HIV-2 genannt. Inzwischen sind in vielen Ländern HIV-2-Infektionen bekannt, zahlenmäßig überwiegen aber in den meisten Ländern die HIV-1-Infektionen bei weitem. In Deutschland wurden bei ca. 80 000 HIV-1-Infektionen nur ca. 200 HIV-2-Infektionen sowie ca. 200 Doppelinfektionen mit HIV-1 und HIV-2 gemeldet. Nachdem unsere Untersuchungen ergeben haben, daß in Bombay und Goa eine ebenso massive Verbreitung von HIV-2 festzustellen ist wie im vermeintlichen Ursprungsland des Erregers [12], ist jedoch auch aus dieser Region eine weitere Verbreitung von HIV-2 zu erwarten.
Es wurde lange diskutiert, ob HIV-2 ebenso pathogen ist wie HIV-1. Fest steht, daß alle Krankheitsbilder, die man von HIV-1 kennt, auch bei HIV-2-Infektionen auftreten, unter anderem Infektionen, die unter rein neurologischen Krankheitsbildern zum Tode führen [13]. Ebenso wie HIV-1 ist auch HIV-2 eine biologisch und genetisch hoch divergente Virusfamilie. Computeranalysen der viralen Nucleotidsequenzen zeigten, daß HIV-1 und HIV-2 mit Viren aus bestimmten Affenarten näher verwandt sind als untereinander. Der engste Verwandte von HIV-1 aus der Familie der Affenviren ist das Virus aus dem Schimpansen, SIV_CPZ, (Pan troglodytes troglodytes, SIV steht für: "simian immunodeficiency virus"). HIV-2 stimmt zu 75% mit AIDS-Viren aus dem Rhesusaffen überein. Von Manfred Eigen und Mitarbeitern wurde berechnet, daß sich der Virusstammbaum der menschlichen AIDS-Viren vor mindestens 900 ± 300 Jahren in die Familien der HIV-1- und HIV-2-Viren geteilt haben muß [15] ( vgl. Abb. 3 ).
Wir haben damit gute Gründe anzunehmen, daß AIDS eine alte, afrikanische Krankheit ist, die sich nur aufgrund der modernen Lebensweise und des Massentourismus über die ganze Welt verbreiten konnte. Dieser Schluß liegt auch durch die Entdeckung eines afrikanischen "Vorläufer-Virus" nahe, das genetisch zwischen den HIV-2-Viren und den Immunschwächeviren der Affen (SIV) steht [16] ( vgl. Abb. 3 ). Dieses Virus wurde im Blut einer Ghanesin entdeckt. Es ist zwar mit HIV-2 verwandt, gehört aber dennoch nicht zur Gruppe der üblichen HIV-2-Viren (HIV-2 Subtyp A), weil es mit diesen nur noch zu 75% übereinstimmt. Dieselbe Ähnlichkeit besteht zum Virus des Rhesusaffen, SIV_MAC. Ein Vergleich der genetischen Information dieses Virus mit den bislang bekannten Viren ergab, daß das Isolat am ehesten einem gemeinsamen Vorläufer der HIV-2-Viren und der Affen-Viren entspricht und somit entwicklungsgeschichtlich sehr alt sein muß. Aus diesem Grund wurde es von uns als HIV-2_ALT bezeichnet. Spätere Untersuchungen von amerikan. und japanischen Forschergruppen an einem ähnlichen Virus aus Ghana ergaben, daß es sich bei HIV-2_ALT um keinen Einzelfall handelt und daß auch Viren des "Alt-Typs" pathogen sind. Sie werden heute als HIV-2 Subtyp B bezeichnet; der häufige HIV-2 Subtyp trägt die Bezeichnung A. Daneben sind noch drei weitere Subtypen von HIV-2 bekannt, so daß man heute die Subtypen A–E unterscheidet [14]. Als Ergänzung zu dem Fund von HIV-2_ALT wurde später auch ein Virus beschrieben, das zwischen HIV-1 und dem damit verwandten Schimpansenvirus steht.
Die Frage nach dem Ursprung der menschlichen Immundefizienzviren wird dadurch immer schwieriger zu entscheiden. Lentiviren wie HIV und SIV müssen schon lange in Affen wie im Menschen existiert haben; neu ist nur ihre weltweite Verbreitung. Aber auch andere Spezies haben Lentiviren, die dort ebenfalls chronisch degenerative Erkrankungen hervorrufen können. Beispiele dafür sind das Maedi-Visna-Virus des Schafes, das Virus der infektiösen Anämie des Pferdes oder das AIDS-Virus der Katze.

Die Entwicklung von Medikamenten und Impfstoffen gegen HIV

Bei bereits HIV-Infizierten erscheint eine heilende, das Virus eliminierende Behandlung mit Medikamenten sehr unwahrscheinlich, da das virale Genom in die Chromosomen der befallenen Wirtszelle eingebaut ist. Als integriertes "Provirus" wird HIV von diesen Zellen bei jeder Zellteilung wie die eigenen Gene mitkopiert und an die Tochterzellen weitergegeben. Wegen dieser engen Verknüpfung zwischen dem viralen und dem zellulären Stoffwechsel besteht das grundsätzliche Problem der Entwicklung von Medikamenten darin, die Viren zu treffen, ohne die gesunden Zellen zu schädigen.
Entscheidend für die Anwendbarkeit einer Substanz als Medikament gegen AIDS ist also die Spezifität ihrer Wirkung. Zusätzlich muß dabei beachtet werden, daß HIV verschiedene Zielzellen angreift. Eine Virusvermehrung muß also nicht nur in Lymphocyten, sondern beispielsweise auch in Monocyten/Makrophagen verhindert werden. Wichtig ist auch, daß eine antiviral wirksame Substanz die Blut-Hirn-Schranke passieren kann, um auch dort eine Verbreitung der Infektion zu verhindern. Medikamente, die gezielt nur HIV-infizierte Zellen abtöten und gesunde Zellen nicht schädigen, sind zwar theoretisch denkbar, aber noch Zukunftsmusik.
Azidothymidin (AZT) war das erste, antivirale Medikament zur Behandlung von AIDS, das bewies, daß ein Eingreifen in den pathologischen Prozeß möglich ist. Das Medikament hemmt das viruseigene Enzym reverse Transkriptase (vgl. Abb. 2), aber – als Analogon eines DNA-Bausteins – auch zelluläre DNA-Polymerasen und hat damit in höherer Dosierung ernste Nebenwirkungen. Hinzu kam, daß nach 1,5 Jahren der Hochdosis-AZT-Therapie bis zu 100fach resistente Virus-Mutanten auftraten, wobei gleichzeitig die klinische Wirkung des Medikaments nachließ. Das Problem, daß sich schnell resistente Viren bilden, hat sich wegen der hohen Mutationsfähigkeit von HIV mehr oder weniger schnell bei allen anti-HIV-Medikamenten gestellt, die als Einzelsubstanz eingenommen wurden. Aus diesem Grund werden heute Kombinationen mehrerer Medikamente verabreicht (Kombinations-Chemotherapie).
Im Jahr 1998 ( vgl. Tab. 4 ) verfügt man über 4 weitere Nucleosid-analoge Hemmstoffe der reversen Transkriptase (vgl. Abb. 2 und Abb. 4a) sowie über 2 zugelassene Hemmstoffe desselben Enzyms, die auf einem anderen Prinzip beruhen (vgl. Abb. 4b ). Es sind keine Verwandte von DNA-Bausteinen; man bezeichnet sie deshalb als nicht-nucleosidische (NN-) Inhibitoren. Mehrere Substanzen der zweiten Generation dieser Klasse, wie DMP 266 und HBY 097 (die erste deutsche Entwicklung [18]), sind ebenfalls in Abb. 4b dargestellt. Die letztgenannten Substanzen bzw. verwandte Verbindungen sind bemerkenswert, weil sie nicht nur hochwirksam sind, sondern lange im Organismus verbleiben, so daß sie nur einmal täglich genommen werden müssen. Eine weitere Klasse der HIV-Hemmstoffe sind die Proteinase-Inhibitoren (Protease-Hemmer; vgl. Abb. 2 und Abb. 4c).
Dreifachkombinationen von Wirkstoffen haben dazu geführt, daß bei einem erheblichen Teil der HIV-Patienten das Virus gut unterdrückt werden kann – verbunden mit einer deutlichen Verbesserung des klinischen Bildes. Noch ist die Erfahrung mit dieser Therapie aber zu kurz, um sagen zu können, wie lange eine Senkung der Virusvermehrung möglich ist. Von einem Teil der Patienten ist allerdings heute schon klar, daß die Unterdrückung des Virus nur kurzzeitig (1–1,5 Jahre) gelingt. Die Chemotherapie der HIV-Infektion ist damit im Jahre 1998 noch keineswegs ausgereift, aber es ist schon ein merkliches Eingreifen in das Krankheitsgeschehen möglich. Nach 1–2 Jahren der klinischen Anwendung der Protease-Hemmer zeigen sich jedoch nun auch unerwartete Nebenwirkungen auf den Fettstoff- und Glucosestoffwechsel. Es wird vermutet, daß dies durch die Hemmung menschlicher Enzyme bedingt ist, die den Stoffwechsel steuern [19]. Ob alle Protease-Hemmer dieses Problem haben oder ob neue Protease-Hemmer, wie Viracept und VX-478, spezifischer sind, bleibt abzuwarten.
Im Gegensatz zu der erfolgreichen Entwicklung von Medikamenten scheint es derzeit noch sehr fraglich, ob eine Impfung aufgrund der großen genetischen und biologischen Varianz von HIV überhaupt umfassend möglich sein wird. Hinzu kommt, daß die Schleimhaut-Immunität (auf die es bei einer sexuell übertragenen Krankheit letztlich ankommt) bei den bisherigen Impfversuchen noch nicht ausreichend nachgewiesen worden ist. Auch regionale Impfstoffe, die sich – wie die Grippeimpfung – an den jeweils vorherrschenden Typen orientieren, werden kaum erfolgreich sein. Es ist aufgrund der Quasispezies in jedem Infizierten zu befürchten, daß sie eine limitierte Wirkung hinsichtlich des Schutzes vor Infektion haben werden. Hinzu kommt, daß sich die Virus-Subtypen nun weltweit mischen [11]. Die Verbreitung der Viren und ihre Veränderung sind nach wie vor schneller als ihre Analyse – trotz aller moderner Methoden.
HIV hat gezeigt, daß die heutige Welt, infektiologisch gesehen, sehr verletzlich ist. Es hat in nur 17 Jahren die Reise um den Globus abgeschlossen, kein Land ist mehr frei von ihm. Aber auch andere Retroviren des Menschen, z. B. HTLV-1 und HTLV-2, die Leukämien (Leukämie) des Erwachsenen oder degenerative neurologische Erkrankungen (Tropische spastische Paraparese) hervorrufen können, sind unterwegs. Alle diese Erreger stellen die medizinische Forschung vor große Probleme. Sollte man aber durch AIDS erkennen, warum wenige Gene, die etwa einem Millionstel der Erbinformation des Menschen entsprechen, zu tödlichen Krankheiten führen, sind wesentliche Erkenntnisse über unser Immunsystem zu erwarten, die auch für andere Krankheiten große Bedeutung haben werden. Schnelle Erfolge sind allerdings aller Voraussicht nach nicht zu erwarten. Um so wichtiger ist, daß die Gefahr durch HIV trotz erster Erfolge der Chemotherapie sehr ernst genommen wird.

Lit. zu AIDS:
[1] Barre-Sinoussi, F., Chermann, J.-C., Rey, F., Nugeyre, M.T., Charmaret, S., Gruest, J., Axler-Blin, C., Vezinet-Brun, F., Rouzioux, C., Rozenbaum, W. & Montagnier, L. (1983): Isolation of a lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 220, 868–871.
[2] Rübsamen-Waigmann, H., Becker, W.B., Helm, E.B., Brodt, R., Fischer, H., Henco, K. & Brede, H.D. (1986): Isolation of variants of lymphocytopathic retroviruses from the peripheral blood and cerebrospinal fluid of patients with ARC or AIDS. J. Med. Virol. 19, 335–344.
[3] Rübsamen-Waigmann, H., Becker, W.B., Knoth, M., Helm, E.B., Brodt, R. & Brede, H.D. (1986): Varianten in AIDS-assoziierten LAV/HTLV III-verwandten Retroviren. Ergebnisse von Untersuchungen an Frankfurter AIDS- und ARC-Patienten. MMW, 128 (6), 94–96.
[4] Empfehlungen der Deutschen AIDS-Gesellschaft.
[5] Rübsamen-Waigmann, H., von Briesen, H., Maniar, J.K., Rao, P.K., Scholz, C. & Pfützner, A. (1991): Spread of HIV-2 in India. The Lancet 337, 550–551.
[6] David Ho (1998), 12^th International World AIDS Congress, Genf, Abstr. 167.
[7] Rübsamen-Waigmann, H., Falk, S. & Stutte, H.J. (1988): AIDS als Makrophagenkrankheit: Mehr offene Fragen als Patentrezepte. Notabene Medici 10, 561–568.
[8] von Briesen, H., Becker, W.B., Henco, K., Helm, E.B., Gelderblom, H.R., Brede, H.D. & Rübsamen-Waigmann, H. (1987): Isolation Frequency and Growth Properties of HIV-Variants: Multiple Simultaneous Variants in a Patient Demonstrated by Molecular Cloning. J. Med. Virol. 23, 51–66.
[9] Rübsamen-Waigmann, H., Willems, W.R., Bertram, U. & von Briesen, H. (1989): Reversal of HIV-phenotype to fulminant replications on macrophages in perinatal transmission. The Lancet 11, 1155–1156.
[10] Wain-Hobson, S. (1994): Is antigenic variation of HIV important for AIDS and what might be expected in the future? Evol. Biol. Viruses. Editor: Morse, Stephen S.; Publisher: Raven, New York, N.Y., 185–209.

[11] Dietrich, U., Ruppach, H., Gehring, S., Knechten, H., Knickmann, M., Jager, H., Wolf, E., Husak, R., Orfanos, C.E., Brede, H.D., Rübsamen-Waigmann, H. & von Briesen, H. (1997): Large proportion of non-B HIV-1 subtypes and presence of zidovudine resistance mutations among German seroconvertors. AIDS 11 (12), 1532–1533.
[12] Grez, M., Dietrich, U., Balfe, P., von Briesen, H., Maniar, J.K., Mahambre, G., Delwart, E.L., Mullins, J.I. & Rübsamen-Waigmann, H. (1994): Genetic analysis of HIV-1 / HIV-2 mixed infections in India reveals a recent spread of HIV-1 and HIV-2 from a single ancestor for each of these viruses. J. Virol., 68, 2161–2168.
[13] Adamski, M., von Briesen, H., Biesert, L., Mix, D., Unkelbach, U., Gallenkamp, U., Heusler, H., Groener, J., Gullotta, F. & Rübsamen-Waigmann, H. (1987): Letales Neuro-AIDS bei einem HIV-2-Infizierten. MMW 129 Nr. 41, 729–731.
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Abb. 1: Das AIDS-Virus unter dem Elektronenmikroskop im Ultradünnschnitt; a, b Knospung des Virus an der Zellmembran, c fertige Viren im Längs- und Querschnitt

HIV/AIDS-Statistik, Stand Dezember 1997
(Quelle: UNAIDS / WHO, HIV AIDS and STD Surveillance, Dez. 97)