3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, HMG-CoA-Reduktase, das Schlüsselenzym der Biosynthese des Cholesterins. Das im Cytoplasma lokalisierte Enzym katalysiert die Synthese des Mevalonats, die zugleich die Schrittmacherreaktion der de-novo-Cholesterinsynthese ist: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA + 2NADPH + 2H+ → Mevalonat + 2NADP⁺ + CoA. Die Syntheseaktivität hängt von der in den Zellen vorliegenden Cholesterinmenge ab, so dass durch einen Rückkopplungsmechanismus die Menge und Aktivität der H. reguliert wird. Die Kontrolle der H. erfolgt auf unterschiedlichen Wegen. Durch Phosphorylierung mittels einer AMP-abhängigen Protein-Kinase wird die Aktivität der H. gesenkt, so dass bei einem niedrigen ATP-Spiegel die Cholesterinsynthese praktisch zum Erliegen kommt. Während die cytosolische Domäne der H. die katalytische Aktivität besitzt, reagiert die Membrandomäne auf die Konzentration von Mevalonat und Derivaten des Cholesterins. Beim Vorliegen großer Mengen wird der Abbau des Enzyms beschleunigt. Weiterhin erfolgt die Kontrolle der H. auf der Transcriptionsebene. Das Gen der H. trägt auf der 5'-Seite eine kurze DNA-Sequenz, die als regulatorisches Kontrollelement die Geschwindigkeit der mRNA-Synthese determiniert (SRE, sterol responsive element). In Gegenwart von Steroiden hemmt SRE die mRNA-Synthese. Schließlich reduzieren von Mevalonat abgeleitete Metabolite die Geschwindigkeit des Translationsschrittes.