Glutamatrezeptor-Kanäle, Abk. GluRK, transmembranäre Glykoproteine, deren wäßrige Poren nach Binden des Aminosäure-Neurotransmitters Glutamat (Glutaminsäure) öffnen. Nach ihrer Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen Agonisten lassen sich die Glutamatrezeptor-Kanäle (GluRK) in 3 Subtypen einteilen: N-Methyl-D-Aspartat-Rezeptoren (NMDA-Rezeptoren), Kainat-Rezeptoren und α-Amino-3-Hydroxy-5-Methyl-4-Isoxazolpropionsäure-Rezeptoren (AMPA-Rezeptoren). Es handelt sich um sog. Klasse-I- oder ionotrope Rezeptoren (Liganden-gesteuerte Ionenkanäle). Die Bindungsstelle für Agonisten (oder den Transmitter Glutamat) und die Transmembranpore (der Ionenkanal) sind in einem Makromolekül zusammengefaßt. Aktivierung des Rezeptors führt mit kurzer zeitlicher Verzögerung (Latenz < 5 ms) zum Öffnen der Kanalpore. – Klasse-I-Rezeptoren dienen der schnellen synaptischen Übertragung (Synapsen). Der Vollständigkeit halber sei erwähnt, daß NMDA ein selektiver Agonist an NMDA-Rezeptoren ist. Man weiß heute aber, daß AMPA-Rezeptoren auch durch Kainat sowie Kainat-Rezeptoren auch durch AMPA aktiviert werden können. GluRK bilden aber nur eine Gruppe von Rezeptoren, über die der Neurotransmitter Glutamat seine Wirkungen entfaltet. Die zweite Gruppe wird aus metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR; metabotrope Rezeptoren), sog. Klasse-II-Rezeptoren, gebildet (Rezeptoren der langsamen synaptischen Übertragung mit einer Latenz von über 10 ms für das Binden des Transmitters Glutamat bis zum Eintritt des Effekts). Bei Klasse-II-Rezeptoren sind Bindungsstellen für den Transmitter und zelluläre Effektoren getrennte Einheiten. Die Verbindung zwischen Rezeptor und cytoplasmatischen Effektoren stellen dabei GTP-bindende Proteine her (G-Proteine). 8 verschiedene mGluR (mGluR1–mGluR8) sind bis heute kloniert. Aufgrund von Übereinstimmungen in ihrer Aminosäuresequenz, ihren pharmakologischen Eigenschaften und den von ihnen benutzten Signaltransduktionswegen (Post-Rezeptor-Mechanismen; Signaltransduktion) werden mGluR in 3 Untergruppen unterteilt. Die Angehörigen einer Untergruppe weisen eine ca. 70%ige Identität in ihrer Aminosäuresequenz auf, zwischen den Untergruppen besteht nur eine ca. 45%ige Identität. Zur Gruppe I gehören mGluR1 und mGluR5, zur Gruppe II mGluR2 sowie mGluR3 und zur Gruppe III mGluR4 sowie mGluR6–8. Glutamat ist ein relativ flexibles Molekül, das verschiedene Konformationen annehmen kann. Daher ist es nicht verwunderlich, daß der Aminosäure-Transmitter alle mGluR aktiviert. Synthetische Glutamat-Derivate mit „rigiderer“ Struktur diskriminieren zwischen den Untergruppen. In Zellinien exprimierte mGluR vermitteln u.a. eine Aktivierung der Phospholipase C und produzieren somit die sekundären Botenstoffe (sekundäre Boten) Inositol-1,4,5-triphosphat (Inositolphosphate, IP3) und Diacylglycerol (Gruppe I) oder eine Hemmung der Adenylat-Cyclase (Gruppe II und Gruppe III) und somit eine verminderte Produktion des sekundären Botenstoffs cAMP. Man nimmt an, daß natürlich vorkommende mGluR ähnliche Signaltransduktionswege nutzen. mGluR finden sich weitverbreitet im Zentralnervensystem. Postsynaptisch lokalisierte Rezeptoren können die Erregbarkeit von Nervenzellen modulieren: Hemmung (Gruppe I) oder Aktivierung (Gruppe II) von Kaliumkanälen sind 2 Beispiele dafür, wie mGluR die neuronale Excitabilität steigern bzw. vermindern können. Präsynaptische mGluR hemmen in der Regel die Neurotransmitter-Freisetzung aus den Nervenendigungen. Als sog. Autorezeptoren können sie z.B. die Freisetzung des eigenen Transmitters (Glutamat) hemmen, als Heterorezeptoren z.B. die des inhibitorischen Transmitters γ-Aminobuttersäure. Die Verminderung der Transmitter-Freisetzung wird wohl meist über eine Hemmung von Calciumkanälen und/oder eine Aktivierung von Kaliumkanälen durch die präsynaptischen mGluR verursacht. Die Bezeichnung L-AP4-Rezeptor wurde ursprünglich für präsynaptische Rezeptoren benutzt, welche eine L-AP4-vermittelte Hemmung der Glutamat-Freisetzung u.a. im Hippocampus bewirkten. Inzwischen geht man davon aus, daß dieser Rezeptor keine singuläre molekulare Einheit ist, sondern daß es sich um die L-AP4-sensitiven Angehörigen der Gruppe III der mGluR handelt. Der intrinsische Ionenkanal der eigentlichen GluRK (NMDA-, AMPA- und Kainat-Rezeptoren) ist permeabel für kleine Kationen (Na⁺, K⁺, Ca²⁺; Natrium, Kalium, Calcium); sie gleichen somit funktionell, als nicht-selektive kationische Kanäle, dem Prototyp der Liganden-gesteuerten Ionenkanäle, den nicotinischen Acetylcholinrezeptor-Kanälen. Andere Beispiele für Liganden-gesteuerte Kationenkanäle sind ATP-Rezeptor-Kanäle und Serotoninrezeptor-Kanäle. Nach Aktivierung der GluRK, z.B. durch Glutamat, öffnet der Kanal, und Na⁺ und Ca²⁺ strömen in das Zellinnere ein, K⁺ verläßt es. Netto resultiert ein Einstrom positiver Ladung, es kommt zur Depolarisation. GluRK sind also excitatorisch. Glutamat ist der quantitativ am häufigsten vorkommende excitatorische Transmitter des zentralen Nervensystems (es liegt in ca. 1000fach höherer Konzentration als Acetylcholin vor). Wahrscheinlich erhalten alle zentralen Neuronen glutamaterge Synapsen (glutamaterg). Mischpopulationen aus NMDA- und AMPA-Rezeptoren auf einzelnen Zellen scheinen die Regel zu sein. – GluRK werden aus 4 oder 5 Proteinuntereinheiten gebildet, welche ringförmig die Kanalpore umschließen. Alle bekannten Untereinheiten enthalten 3 Membran-durchspannende Segmente (M1, M3, M4) und 1 Segment (M2), welches von der cytoplasmatischen Seite in die Zellmembran ein- und wieder austritt (reentrant loop), ohne sie vollständig zu durchqueren. Dieses Strukturmerkmal ist bisher nur bei GluRK beobachtet worden und unterscheidet sie von anderen Liganden-gesteuerten Ionenkanälen. M2 ist Teil der Kanalwand und wohl verantwortlich für die Kationen-Selektivität. Die Proteinuntereinheiten für die GluRK werden von mindestens 6 Genfamilien codiert. Für NMDA-Rezeptoren sind bisher 5 (NR1, NR2A, NR2B, NR2C, NR2D), für AMPA-Rezeptoren 4 (GluR1–GluR4) und für Kainat-Rezeptoren 5 (GluR5–GluR7 und KA1–KA2) Untereinheiten kloniert. NMDA-Rezeptoren unterscheiden sich funktionell von Non-NMDA-Rezeptoren (AMPA- und Kainat-Rezeptoren) in wesentlichen Punkten: 1) Die Anwesenheit von Glutamat reicht nicht aus, um die Kanäle zu öffnen. Dies geschieht nur, wenn ein sog. Co-Agonist, das Glycin, gleichzeitig vorhanden ist. Die Bindungsstelle für Glycin liegt auf der NR1-Untereinheit, während die für Glutamat (und den selektiven Agonisten NMDA) auf den NR2-Untereinheiten lokalisiert ist. Glycin spielt eine weitere Rolle, nämlich als inhibitorischer Aminosäure-Transmitter im Rückenmark und Hirnstamm und aktiviert dort einen Liganden-aktivierten Anionenkanal (Glycinrezeptor-Kanäle). Die Wirkung von Glycin an Glycinrezeptor-Kanälen, nicht aber an den NMDA-Rezeptoren, kann durch das Krampfgift (Konvulsiva) Strychnin „antagonisiert“ werden. 2) NMDA-Rezeptoren zeigen eine relativ hohe Permeabilität für Ca²⁺, verglichen mit den meisten Non-NMDA-Rezeptoren. 3) NMDA-Rezeptoren zeigen eine doppelte Abhängigkeit bezüglich ihrer Funktion, zum einen von der Bindung von Agonisten, zum anderen vom Membranpotential. Öffnen die Kanäle nach Agonisten-Bindung, gelangt Mg²⁺ (Magnesium) aus dem Extrazellulärraum in die Kanalpore und „verstopft“ (Kanalblock) sie rasch. Die Bindung von Mg²⁺ im Kanal ist allerdings spannungsabhängig. Werden die Neuronen z.B. über co-lokalisierte AMPA-Rezeptoren depolarisiert, löst sich Mg²⁺ von seiner Bindungsstelle, der Kanalblock wird aufgehoben, und der Kationenstrom wird ermöglicht. Der resultierende Einstrom von Ca²⁺ kann schließlich, z.B. über die Aktivierung Ca²⁺-abhängiger Enzyme, die neuronale Funktion längerfristig beinflussen. NMDA-Rezeptoren dienen offensichtlich als Koinzidenz-Detektoren, Detektoren für das Auftreten postsynaptischer Depolarisation und präsynaptischer Glutamat-Freisetzung, d.h.: nur wenn mehrere erregende Stimuli in engem zeitlichem Zusammenhang auf einem Neuron zusammentreffen, werden NMDA-Rezeptoren leitfähig und erlauben eine Ca²⁺-vermittelte Modulation der Zellfunktion. Längerfristige Beeinflussung der Zellfunktion in Abhängigkeit vom Ausmaß der Aktivität an glutamatergen Synapsen legen nahe, daß NMDA-Rezeptoren an Vorgängen wie Lernen oder Gedächtnisbildung (Gedächtnis, Plastizität) beteiligt sind.
Interessanterweise gibt es eine Verbindung zwischen Alkoholismus und NMDA-Rezeptoren. Ethanol hemmt die Wirkungen des Transmitters Glutamat an NMDA-Rezeptoren. Diese Hemmung wird u.a. für die dämpfende (sedierende) Ethanol-Wirkung nach akuter Einnahme verantwortlich gemacht. Bei chronischem Mißbrauch im Rahmen einer Alkoholkrankheit kommt es zur Gegenregulation des Organismus, und NMDA-Rezeptoren werden vermehrt exprimiert. Nach Alkoholentzug besteht über die erhöhte Rezeptorendichte eine „Überempfindlichkeit“ gegen Glutamat. Einige Symptome des akuten Alkoholentzugs, wie Entzugskrämpfe, Bewußtseinsveränderungen und vermehrte Ängstlichkeit, werden vermutlich durch diese Überempfindlichkeit mitverursacht. Neuerdings wird bei Alkoholismus Acamprosat therapeutisch eingesetzt. Zu den Wirkungen des Medikaments gehört ein Antagonismus an NMDA-Rezeptoren, wodurch die Substanz vermutlich einer latenten neuronalen Übererregbarkeit bei lang dauerndem Alkoholmißbrauch entgegenwirkt. Erste Studien zeigen, daß die Abstinenzdauer unter Acamprosat verlängert und die Rückfallrate vermindert ist.
Glutamat ist nicht nur ein Transmitter, es kann auch als Excitotoxin wirken. Glutamat-Wirkungen über NMDA-, AMPA-Rezeptoren und wahrscheinlich auch über mGluR scheinen eine wichtige Rolle beim neuronalen Zelltod im Rahmen andauernder epileptischer Anfälle (Epilepsie), bei Ischämie (Blutleere) im Gehirn oder nach einem Trauma zu spielen. Der wichtigste Mechanismus des Zelluntergangs scheint eine Ca²⁺-Überladung der Neuronen, verursacht durch den Einstrom über Liganden-gesteuerte Ionenkanäle (z.B. NMDA-Rezeptoren) und spannungsabhängige Calciumkanäle, zu sein. Ca²⁺ aktiviert dann verschiedene Enzyme (z.B. Proteasen), welche zum Zelltod (Apoptose) beitragen. In Tiermodellen des Schlaganfalls wirken Antagonisten an GluRK tatsächlich neuroprotektiv. Am Menschen ließ sich bisher ein solcher positiver Effekt nicht nachweisen. Phencyclidin ist ein NMDA-Rezeptor-Antagonist, löst Halluzinationen aus und wird als Rauschgift (Angel Dust) mißbraucht. Phencyclidin-Vergiftungen ähneln in ihrer Symptomatik einer akuten Schizophrenie. Darüber hinaus zeigen postmortem Untersuchungen an den Gehirnen Schizophrener, daß in einigen Hirngebieten die GluRK-Dichte vermindert ist. Dies weist darauf hin, daß eine gestörte Funktion des glutamatergen Systems an der Entstehung der Schizophrenie beteiligt sein könnte, und eröffnet zudem den Weg für neue therapeutische Strategien bei der Behandlung der Psychose. Erste Befunde deuten an, daß Agonisten an der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors die schizophrene Symptomatik positiv beeinflussen können. GluRK sind letztlich auch molekulare Ziele für Nahrungsmittelvergiftungen (Domoinsäure).

W.N.