Lexikon der Biologie: ATP-Rezeptor-Kanäle
ATP-Rezeptor-Kanäle, Abk. ATPRK, Membranrezeptor-Kanäle, deren wäßrige Poren nach Binden des Purinnucleotids Adenosin-5´-triphosphat (ATP) öffnen. Neben seiner Rolle als Energie-Donor im Zell-Stoffwechsel ist heute weitgehend akzeptiert, daß ATP ein Neurotransmitter ist (Adenosintriphosphat). Die frühesten Hinweise hierfür fanden sich im vegetativen Nervensystem. ATP wird z. B. zusammen mit Noradrenalin in Vesikeln in den Endigungen postganglionär sympathischer Nerven gespeichert. Nerven-Aktionspotentiale (Erregung) bewirken die Freisetzung dieses Transmitter-Cocktails aus den Speichervesikeln in den synaptischen Spalt (Synapsen). In vitro läßt sich eine solche ATP-Freisetzung mit Hilfe der Luminometrie (Biolumineszenz) messen. Wirkungen des Transmitters ATP kann man an isolierten, sympathisch innervierten Organpräparaten direkt beobachten. Elektrostimulation postganglionär sympathischer Fasern an Blutgefäßen führt so z. B. zu einer biphasischen Kontraktion des Glattmuskels (glatte Muskulatur), einer schnellen Zuckung (Twitch), gefolgt von einer länger dauernden Plateauphase. Die durch ATP ausgelöste Zuckung, nicht aber das durch Noradrenalin vermittelte Plateau, läßt sich durch Antagonisten an ATP-Rezeptoren (P2-Rezeptoren, s. u.) unterdrücken. Ein solcher Antagonist (Substanz, die das Binden des Agonisten ATP an seinen Rezeptor verhindert, ohne selbst einen Effekt auszulösen) ist z. B. das Suramin (Suramin-Natrium). Ähnliche Befunde gibt es auch für den parasympathischen Zweig (Parasympathikus) des vegetativen Nervensystems (dort ist ATP z. B. an der Kontraktion der Harnblase beteiligt). Auch im Bereich des zentralen Nervensystems verdichten sich die Anzeichen auf eine Transmitterrolle von ATP. Der erste Hinweis im Gehirn stammte von Neuronen der medialen Habenula (im Zwischenhirn gelegene Schaltneuronen des olfaktorischen Systems). Reizt man im Hirnschnittpräparat die Umgebung der Habenula elektrisch, so kann man an deren Nervenzellen excitatorische (depolarisierende), postsynaptische Ionenströme (Ionenkanäle) registrieren. Diese erregenden Ströme wiederum konnten teilweise durch den ATP-Antagonisten Suramin gehemmt werden – ein deutlicher Hinweis darauf, daß durch die Elektrostimulation tatsächlich ATP aus afferenten Nervenfasern auf Habenula-Neurone freigesetzt wurde. Ähnliche Befunde ergaben sich auch im Hippocampus, im Locus coeruleus des Stammhirns, im Nucleus supraopticus und im Bereich des Rückenmarks. Hinweise auf einen Wirkmechanismus des Transmitters ATP zeigten sich in Untersuchungen, die mit Hilfe elektrophysiologischer Techniken an ATP-sensitiven kultivierten Zellen durchgeführt wurden. Applikation von ATP führte zur Depolarisation des Membranpotentials. Patch-clamp-Untersuchungen (patch-clamp-Methode) erwiesen dann, daß diesen ATP-induzierten Depolarisationen Kationenströme durch nicht-selektive Kationenkanäle, permeabel für Natrium, Kalium und Calcium, zugrundelagen. Das ATP-induzierte Öffnen dieser kationischen Kanäle erfolgte mit nur geringer Verzögerung auf den auslösenden Stimulus (z. B. Habenula-Neuronen 1–2 ms nach Applikation des elektrischen Reizes). Diese kurze Latenz machte es nun unwahrscheinlich, daß eine second-messenger-Kaskade zwischen ATP-Rezeptor und Kationenkanal geschaltet ist. Es lag daher nahe anzunehmen, daß zumindest einige ATP-Rezeptoren Mitglieder der Liganden-gesteuerten Ionenkanal-Familie sind, wie sie bereits bei den excitatorischen Neurotransmittern Acetylcholin (nicotinische Acetylcholinrezeptor-Kanäle), Glutamat (Glutamatrezeptor-Kanäle) und Serotonin (Serotoninrezeptor-Kanäle) bekannt waren. Liganden-gesteuerte Ionenkanäle sind Zellmembran-durchspannende Proteine, die Bindungsstellen für einen Liganden (Transmitter) und eine Kanalpore besitzen. Bindung des Transmitters führt zu einer Konformationsänderung des Proteins, die Pore öffnet sehr schnell und erlaubt den Fluß von Ionen (Strom). Molekularbiologische Klonierungs- und Expressionstechniken haben inzwischen bestätigt, daß ein Teil der biologischen ATP-Wirkungen tatsächlich über solche Liganden-gesteuerten Ionenkanäle zustandekommt. ATP übt seine Wirkungen über eine spezielle Familie von Membranrezeptoren, die P2-Rezeptoren, aus. Hiervon zu unterscheiden sind P1-Rezeptoren, die durch das ATP-Abbauprodukt Adenosin aktiviert werden. Die P2-(ATP-)Rezeptoren selbst zerfallen in 2 Unterfamilien mit jeweils weiteren Subtypen. P2Y-Rezeptoren (5 unterschiedliche humane Subtypen sind bis heute kloniert) sind typische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (G-Proteine). Einige dieser P2Y-Rezeptor-Subtypen können nicht nur durch das Adeninnucleotid ATP, sondern auch durch das Pyrimidinnucleotid Uridin-5´-triphosphat aktiviert werden ( ä vgl. Infobox ). Sie vermitteln im Organismus so unterschiedliche Reaktionen wie Gefäßmuskelerschlaffung, Thrombocytenaggregation (Thrombocyten) und Sekretion über das Epithel der Atemwege. Die zweite Unterfamilie sind die P2X-Rezeptoren, die eigentlichen ATPRK. Das erste Gen für ein P2X-Protein wurde 1994 kloniert, heute (1998) sind 7 unterschiedliche Subtypen bekannt. Diese sind aus 399–595 Aminosäuren aufgebaut und besitzen alle zwei Zellmembran-durchspannende Regionen. Jeder dieser Subtypen kann für sich alleine, wenn er in sog. Nullzellinien (die selbst keine P2X-Rezeptoren besitzen) exprimiert wird, funktionelle homomere (nur aus einem Subtyp bestehende) Kationenkanäle bilden. Die Frage, aus wie vielen dieser Proteine ein einzelner ATPRK zusammengebaut wird, ist noch nicht endgültig geklärt. Es deutet sich aber an, daß Trimere aus 3 Proteinuntereinheiten genügen, um funktionelle Kanäle ausbilden zu können (nicotinische Acetylcholinrezeptor-Kanäle sind dagegen z. B. Pentamere aus 5 Proteinuntereinheiten). Da viele Zellen gleichzeitig mRNA für verschiedene P2X-Subtypen exprimieren, ist anzunehmen, daß die ATPRK in der Natur wahrscheinlich mindestens als Heterotrimere (aufgebaut aus unterschiedlichen P2X-Subtyp-Proteinen) vorliegen. – ATPRK sind im Organismus weit verbreitet. Man findet sie unter anderem an Glattmuskelzellen von Blutgefäßen und Eingeweiden, an Nervenzellen, Drüsenzellen (Drüsen), im Nebennierenmark (Nebenniere) und an Immunzellen. Dementsprechend breit sind die ihnen zugeschriebenen Funktionen. Diese reichen von der Kontrolle der Gefäßmuskelspannung über die Fortleitung sensorischer Impulse bis zur Beeinflussung des Immunsystems.
W.N.
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