Regenerationw [Verb regenerieren; von spätlatein. regeneratio = Wiedergeburt], Eregeneration, allgemein: Erneuerung, Wiederherstellung; in der Biologie der Ersatz von verletzten, abgestorbenen oder verlorengegangenen Körperteilen, z.B. von Zellen, Geweben und Körperteilen ( siehe Zusatzinfo 1 ). Neuroregeneration (Nervenregeneration) bezeichnet das Wiederauswachsen neuronaler Fortsätze mit einer möglichen Wiederherstellung der ursprünglichen neuronalen Verbindungen, insbesondere nach Verletzungen bzw. anderen Schädigungen von Axonen(axonale Regeneration). Bei den meisten Organen wird der Begriff der Regeneration für die Wiederherstellung des Organs durch vermehrte Zellteilung, d.h. durch den Ersatz verlorener Zellen verwendet. Ein solcher Ersatz verlorener Zellen ist im Bereich des Nervensystems in der Regel nicht möglich, obwohl in verschiedenen Hirnregionen inzwischen das Vorkommen neuraler Stammzellen gezeigt werden konnte ( siehe Zusatzinfo 2 ). Der Begriff der Regeneration wird deshalb im Bereich des Nervensystems in der Regel für die Wiederherstellung neuronaler Fortsätze, insbesondere von Axonen, verwendet. Da Faserzüge und Neuropilregionen über die Hälfte des Volumens des Nervensystems ausmachen, sind neuronale Verbindungen tatsächlich sehr häufig von Verletzungen oder ischämischen Schädigungen, etwa im Rahmen eines Schlaganfalls, betroffen. Nach der Durchtrennung eines Axons kommt es immer zum Absterben des distal von der Läsion gelegenen Anteils (die sog. Waller-Degeneration;Neurodegeneration). Dies ist einsichtig, da dieser distale Anteil nicht mehr über den axonalen Transport mit lebenswichtigen Proteinen aus dem Zellkörper versorgt werden kann. Die distale Degeneration geschieht innerhalb weniger Tage unter Mitwirkung von Mikrogliazellen und Makrophagen, die Gewebsreste phagocytieren. Interessanterweise konnte bei einer Mausmutante mit fehlender Aktivierung der Makrophagen noch mehrere Wochen nach erfolgter Durchtrennung eine Fortleitung elektrischer Potentiale im Bereich des distalen Nervenstückes nachgewiesen werden. Rein theoretisch wäre innerhalb eines Zeitraumes von ca. 1 Tag nach der Durchtrennung die direkte Wiederherstellung von Axonen durch Verschmelzung der Membranen möglich. Dadurch würde natürlich das Absterben des distalen Anteils vermieden, und eine eigentliche axonale Regeneration wäre gar nicht mehr nötig. Solche Fusionen von Axonen sind teilweise mit Erfolg bei großen Axonen von Invertebraten mit Hilfe von Polyethylenglycol durchgeführt worden. Bei Vertebraten ist ein solcher Ansatz jedoch extrem schwierig, da die Axone von einer Myelinscheide umgeben sind. Fusionsversuche würden deshalb fast ausschließlich zur Fusion des Axons mit Anteilen der Myelinscheiden führen und nur sehr selten tatsächlich 2 Axonteile zusammenbringen. Die Waller-Degeneration ist also im Moment noch unabwendbar, und eine Wiederherstellung der neuronalen Verbindung kann nur durch ein de novo Auswachsen des proximalen Anteils der durchtrennten Nervenfaser erfolgen. Ein solches regeneratives Nervenfaserwachstum ist im Bereich des peripheren Nervensystems möglich und kann zu einer guten Wiederherstellung der Funktion nach Nervenverletzungen führen. Dabei spielen offenbar die Gliazellen des peripheren Nervensystems, insbesondere die Schwann-Zellen, eine entscheidende Rolle. Diese Zellen verändern im distalen Bereich des verletzten Nervs ihre Differenzierung und beginnen eine Reihe wichtiger Proteine zu bilden, die das Nervenfaserwachstum fördern. Es handelt sich insbesondere um Zelloberflächenmoleküle der Immunglobulingen-Superfamilie und Proteine der Extrazellulärmatrix, wie das Laminin. Trotz dieser prinzipiell guten Regenerationsfähigkeit verletzter Axone im peripheren Nervensystem bestehen für die erfolgreiche funktionelle Wiederherstellung der Nervenverbindungen eine Vielzahl von Problemen. Zunächst sind im erwachsenen Organismus die zu überwindenden Distanzen wesentlich größer als im sich entwickelnden Embryo. Da die Regenerationsgeschwindigkeit ungefähr 1 mm pro Tag beträgt, ergibt sich für einen Fußmuskel bei einer Läsion im Bereich der ventralen Wurzeln des Sacralmarks mit einer zu überwindenden Distanz von ca. 100 cm selbst bei optimaler Regeneration ein Zeitbedarf von 2 bis 3 Jahren. Gleichzeitig kann die Regeneration nur erfolgreich sein, wenn der proximale und der distale Teil des verletzten Nerven gut adaptiert sind und es zu keiner Narbenbildung im Verlauf des Nervs kommt, welche die Regeneration beeinträchtigen würde. Ein weiteres Problem kann darin bestehen, daß bei Verletzungen großer Nervenstämme die regenerierenden Fasern in falsche Seitenäste einwachsen. So beobachtet man bei erfolgreicher Regeneration nach Facialislähmung häufig Fehlbewegungen im Bereich der mimischen Muskulatur. Aufgrund solcher Einschränkungen kann das funktionelle Ergebnis nach Verletzungen im peripheren Nervensystem trotz guter Regenerationsfähigkeit der Nervenfasern sehr unbefriedigend sein. – Völlig anders ist die Situation bei Verletzungen oder Schädigungen im Bereich des Zentralnervensystems (ZNS), d.h. im Gehirn oder Rückenmark. Hier findet keinerlei axonale Regeneration statt. Aus diesem Grund ist die funktionelle Erholung etwa bei Rückenmarksverletzungen sehr eingeschränkt und kann nur durch Vorgänge im Rahmen der neuronalen Plastizität (Plastizität im Nervensystem) erfolgen. Die Ursachen für die schlechte Regenerationsfähigkeit von Axonen im ZNS sind im Moment Gegenstand intensiver neurowissenschaftlicher Forschung. Eine wichtige Ursache stellen sicherlich die Nogo-Hemmstoffe aus dem Myelin des Zentralnervensystems dar, die Nervenfaserwachstum und damit axonale Regeneration aktiv hemmen. Möglicherweise vorhandenes regeneratives Wachstum von verletzten Axonen würde deshalb im Bereich der Myelinscheiden unterdrückt. Daneben wird eine die Regeneration hemmende Wirkung verschiedener Proteoglykane, insbesondere solche mit Chondroitinsulfatkomponenten, diskutiert, die im Bereich der Läsionsstelle von Astrocyten gebildet werden. Die nach jeder Verletzung im ZNS entstehende Glianarbe aus Astrocyten und Basalmembranen wird ebenfalls als Regenerationshindernis diskutiert, wobei wiederum Proteoglykane zu der Barrierewirkung der Glianarbe beitragen könnten. Eine wichtige Rolle spielt die Tatsache, daß die Glia des Zentralnervensystems den verletzten Axonen offenbar keine so gute Wachstumsumgebung bieten kann wie die peripheren Schwann-Zellen und als Quelle von wachstumshemmenden Einflüssen dient. Es konnte gezeigt werden, daß nach Transplantation von Schwann-Zell-reichen peripheren Nerven in das ZNS viele der zentralen Axone in der Lage sind, im Bereich dieser Schwann-Zell-Transplantate auszuwachsen und zu regenerieren. Ähnlich gute Ergebnisse wurden in neuerer Zeit mit speziellen Gliazellen aus dem Bulbus olfactorius erzielt, der sogenannten olfaktorischen Glia. Neben diesen Umgebungseinflüssen spielt auch das Wachstumspotential der Nervenzellen selbst eine wichtige Rolle. So können embryonale Neurone nach Transplantation in ein erwachsenes Gehirn auch in dieser eher wachstumsfeindlichen Umgebung lange Axone ausbilden. Für sensorische Rückenmarksafferenzen konnte vor kurzem gezeigt werden, daß sich ihre Regenerationsfähigkeit durch eine zuvor durchgeführte Läsion ihres peripheren Astes steigern läßt. Es ist seit längerem bekannt, daß sich auf diese Art und Weise auch das kollaterale Aussprossen dieser Fasern erheblich steigern läßt. Aus all diesen Befunden wird deutlich, daß Axone im ZNS prinzipiell zur Regeneration in der Lage sind, daß aber die Stimulation der Wachstumsmaschinerie dieser Neurone im ZNS unzureichend ist und die Regeneration zusätzlich durch hemmende Einflüsse aus der Umgebung behindert wird. Mit den zunehmenden Forschungen der Gentechnik besteht allerdings Hoffnung, daß es im Verlauf der kommenden 10 bis 20 Jahre möglich werden könnte, die axonale Regeneration auch innerhalb des ZNS wieder in Gang zu bringen. Für die funktionelle Verbesserung etwa nach kompletter Querschnittslähmung bleiben aber auch dann noch viele Fragen ungeklärt. So müssen die Fasern hier über sehr lange Distanzen wachsen und in einer komplexen Umgebung ihre korrekten Zielneurone wiederfinden und entsprechende Synapsen bilden. Inwieweit eine verbesserte axonale Regeneration dann auch tatsächlich zu einer verbesserten Funktion bei den betroffenen Patienten führen kann, ist deshalb im Moment noch völlig offen. Trotzdem ist klar, daß eine Verbesserung des axonalen Wachstums ein großes Potential zur funktionellen Verbesserung darstellt, da von regenerationsfördernden Maßnahmen auch Kompensationsmechanismen im Rahmen der neuronalen Plastizität profitieren könnten. Neben Verletzungen des Nervensystems, die vergleichsweise selten sind, kann durch eine Verbesserung der axonalen Regeneration bzw. des axonalen Wachstums auch bei einer Vielzahl von degenerativen Erkrankungen des Nervensystems (z.B. bei der Alzheimer-Krankheit) oder bei Schlaganfällen möglicherweise eine funktionelle Verbesserung erzielt werden. Das bessere Verständnis der Mechanismen und die Identifizierung der Schlüsselmoleküle, welche die axonale Regeneration im ZNS steuern, sind deshalb eine wichtige Herausforderung für die neurowissenschaftliche Grundlagenforschung.

J.P.K.

Regeneration

1 Unter physiologischer Regeneration oder Restitution (Regeneration i.w.S.) versteht man den periodischen oder ständigen Ersatz von Strukturen. Als reparative oder restaurative Regeneration (Regeneration i.e.S.) bezeichnet man den Ersatz von verlorengegangenen Körperstrukturen. Die Fähigkeit zur reparativen Regeneration ist unterschiedlich ausgebildet. So können z.B. Schwämme, Hydra (Süßwasserpolyp) und Planarien (Strudelwürmer) alle Körperteile regenerieren, Tiere mit Zellkonstanz (z.B. Fadenwürmer, Rädertiere) gar nicht. Die Regenerationsfähigkeit kann sich auch im Laufe der Individualentwicklung ändern. Verlorengegangene Strukturen können formal auf zwei Arten wieder hergestellt werden. Bei morphallaktischer Regeneration oder Morphallaxis werden fehlende Teile durch Umorganisation der Reststruktur ersetzt (z.B. bei Hydra). Bei komplexer aufgebauten Tieren wird die fehlende Struktur vom Wundrand her wieder aufgebaut (Epimorphose). Vielzeller (Planarien und höherentwickelte Tiere) bilden am Wundrand ein Regenerationsblastem aus reembryonalisierten Zellen unterschiedlicher geweblicher Herkunft; diese teilen sich und differenzieren das Regenerat. Wird eine verlorengegangene Struktur von Zellen eines anderen Gewebes gebildet, spricht man von Metaplasie. Verlorengegangene Strukturen können identisch regeneriert werden, weniger kompliziert oder unvollständig wieder aufgebaut werden. Selten werden sie durch andere Strukturen ersetzt (Heteromorphose). Relativ gut untersuchte Beispiele für Regeneration sind Hydra, deren Zellen auch durch ein Sieb gestrichen das ganze Tier wiederaufbauen, Planarien, Polychaeten, Arthropoden- und Amphibien-Extremitäten. Säuger regenerieren kaum (Spitze der Fingerbeere bei Kindern, Loch im Kaninchenohr). Für eine Regeneration müssen bestimmte Bedingungen gegeben sein; so verhindert z.B. bei Schwanzlurchen eine unzureichende Innervierung des Stumpfes die Regeneration der Extremität.

Regeneration

2 Werden Zellen im Neocortex von Mäusen durch Chemikalien zerstört und mit chemischen Indikatoren, die sich teilende Zellen markieren, die Entwicklung von neuen Neuronen beobachtet, findet man im Neocortex der behandelten Tiere Nervenzellen in allen Entwicklungsstadien, von gerade neu entstandenen bis hin zu Zellen, die aus der Ventrikularzone einwandern. Einige der differenzierten Zellen knüpfen sogar Kontakt zu schon länger etablierten Nachbarzellen.