Interleukine, Abk. Il oder IL, Sammelbezeichnung für Cytokine, die hauptsächlich durch Leukocyten nach physiologischen oder nicht physiologischen Stimuli abgegeben werden und Lymphocyten sowie ihre Vorläuferzellen aus dem Knochenmark, aber auch andere Blutzellen, im Hinblick auf deren Proliferation, Differenzierung und Zell-Zell-Interaktionen beeinflussen. Die Wirkung der Interleukine ist pleiotrop. Neben anderen Zellen können auch die Zellen, welche die Interleukine produzieren, selbst von diesen beeinflußt werden (autokrine Wirkung). Die Vielzahl ihrer Bildungsorte, Wirkorte und der von ihnen ausgelösten Reaktionen zeigt sich in einer ebensolchen Vielzahl von Synonymen, die für die einzelnen Interleukine gebräuchlich sind.

Interleukine 1-18:

Interleukin1, Abk. Il-1, IL-1, Synonyme: acute phase protein inducing factor (APPIF), adherence-promoting factor, B cell activating factor (BAF oder BCAF = Il-1_α), B cell differentiation factor (BCDF oder BDF), catabolin (Katabolin = Il-1_β), corneal epithelial cell derived thymocyte activating factor (CETAF), epidermal cell derived thymocyte activating factor (ETAF), fibroblast activating factor (FAF), fibroblast proliferation factor, haematopoietin-1 (H-1, Il-1_β), haptoglobin inducing activity, helper peak 1 (HP-1), 22 kDa-Faktor, leukocyte endogenous mediator (LEM = Il-1_α), leukocytic pyrogen (LP), lymphocyte activating factor (LAF, Il-1_α), macrophage derived T cell replacing factor (TRFM), mitogenic protein (MP = Il-1_α), mononuclear cell factor (MCF oder MNCF = Il-1_α), muscle proteolysis-inducing factor (MPIF), neutrophil releasing activity (NRA), osteoclast activating factor (OAF = Il-1_β), proteolysis inducing factor (PIF), serum amyloid A inducer (SAA inducer), T cell replacing factor 3 (TRF-3), thymocyte activating factor (TAF), thymocyte mitogenic protein (TMP), thymocyte proliferation factor (TPF), thymocyte stimulating factor (TSF), tumor inhibitory factor-2 (= Il-1_α).
Il-1 wird in die 2 Subtypen Il-1_α und Il-1_β unterschieden, die nahezu identische Wirkungen haben. Il-1 wird hauptsächlich von aktivierten Monocyten und Makrophagen, aber auch anderen Zellen, wie z.B. Keratinocyten der Haut, Endothelzellen, Astrocyten, NK-Zellen, Granulocyten, B-Lymphocyten, T-Lymphocyten, verschiedenen dendritischen Zellen, aber auch Melanomzellen, gebildet. Dabei können unterschiedliche Zellen unterschiedliche Subtypen freisetzen oder im Verlauf ihrer Reifung die Produktion von einem Subtyp auf den anderen umstellen. Die Produktion von Il-1 in entsprechenden Zellen ist induzierbar u.a. durch Antigen-Antikörper-Komplexe, durch LPS (Lipopolysaccharid), Phorbolester, Phytohämagglutinin (Lectine), Muramyldipeptid, Mitogene, verschiedene Cytokine wie Interferone, Il-2 oder TNF (Tumor-Nekrosis-Faktor), Histamin, verschiedene bakterielle Endotoxine und allgemein durch Verletzungen sowie Entzündungsprozesse. Il-1 kann über Feedback-Mechanismen seine eigene Synthese unterbinden oder fördern, durch Il-6 (s.u.) und Prostaglandin E₂ (PGE₂; Prostaglandine) kann die Bildung von Il-1 inhibiert werden. – Il-1 spielt durch regulatorische Einflüsse auf Blut- und Endothelzellen eine wichtige Rolle bei Immunreaktionen, Entzündungs- und Wundheilungsprozessen. Es wirkt oft synergistisch mit anderen Cytokinen, z.B. Il-2, Il-6, GMCSF, GCSF oder MCSF. Die Wirkung kann lokal begrenzt sein, aber auch über größere Entfernungen reichen. Die wichtigste Wirkung über kürzere Distanz ist die Aktivierung von T-Lymphocyten, vor allem T-Helferzellen, die sich in der Sekretion von Il-2, in der Expression des Il-2-Rezeptors und erhöhter Cytotoxizität äußert. Auch ein chemotaktischer Effekt auf T-Lymphocyten wurde beschrieben. Bei B-Lymphocyten verstärkt Il-1 die Proliferation und die Reifung, wodurch B-Zell-vermittelte Immunreaktionen verstärkt werden. In Makrophagen bewirkt Il-1 die Synthese von Prostaglandin E₂ und TNF. Auch die Produktion vieler anderer Wachstumsfaktoren ist durch Il-1 stimulierbar. Bei Granulocyten fördert Il-1 die Migration und stimuliert metabolische Prozesse, bei Gefäßendothelzellen erhöht es die Expression von Zelladhäsionsmolekülen (z.B. ICAM; Adhäsine) und Chemokinen. Hepatocyten werden durch Il-1 u.a. zur Produktion von Akutphasenproteinen (APP, z.B. C-reaktives Protein, Fibrinogen; Akutphasenreaktion) veranlaßt. Il-1 scheint aber auch im Gehirn eine wichtige Rolle zu spielen. So kann dieses Cytokin vermehrt in Nervenfasern im Hypothalamus und in Astrocyten nachgewiesen werden. Il-1 ist mitverantwortlich für die Stimulation von Corticotropin-releasing-Hormon im Hypothalamus im Verlauf von Entzündungen und die nachfolgende Erhöhung des Cortison-Blutspiegels, in Astrocyten löst es die Bildung von Il-6, TNF_α und GMCSF aus und ist zusammen mit diesen Faktoren an einer Erhöhung der Körpertemperatur beteiligt (Wirkung als endogenes Pyrogen). Es scheint außerdem an der Induktion bestimmter Schlaf-Phasen beteiligt zu sein und kann in einigen Bereichen des Gehirns den Noradrenalin-Stoffwechsel modulieren. Durch Aktivierung der Osteoklasten fördert Il-1 die Knochenresorption. Dieser Effekt wird durch eine Hemmung der Proteoglykan-Synthese noch verstärkt. Auch beim Muskelabbau spielt Il-1 eine wichtige Rolle. Es wirkt für viele Zellen mitogen, bei manchen Tumorzellen kann Il-1 aber auch cytostatisch oder sogar cytotoxisch wirken. Aus diesem Grund wird eine klinische Anwendung von Il-1 in der Tumortherapie, zur Rekonstitution des normalen Blutbildes nach Bestrahlungen und Chemotherapie, diskutiert. Allerdings können minimale Mengen von Il-1 einen septischen Schock auslösen, weshalb die Anwendung von Il-1-Rezeptorantagonisten (Il1ra) vielversprechender ist. Il-1-Rezeptorantagonisten könnten bei manchen Formen der Arthritis eingesetzt werden, bei denen erhöhte Il-1-Werte festgestellt wurden. Il-1_α könnte zudem als in situ-Indikator für Gefäßverletzungen dienen. – Bei Il-1_α und Il-1_β handelt es sich um Polypeptide, die von verschiedenen Genen codiert werden. Beide Gene sind beim Menschen auf Chromosom 2 lokalisiert, sind 12 kb (Il-1_α) bzw. 9,7 kb (Il-1_β) lang und besitzen 7 Exonen. Der Promotor des Il-1_β-Gens ist 10–50 mal stärker als der des Il-1_α-Gens. Auf Nucleinsäureebene besteht eine Homologie von ca. 45%, auf Aminosäureebene weisen beide Polypeptide eine Homologie von etwa 27% auf, die hauptsächlich auf die carboxyterminale Region begrenzt ist; zwischen verschiedenen Spezies zeigt Il-1_α höhere Homologien als Il-1_β. Das reife Il-1_α-Molekül besteht aus 159 Aminosäuren und hat eine relative Molekülmasse von 17.000, Il-1_β ist 153 Aminosäuren lang und weist eine relative Molekülmasse von 17.000 auf. Die reifen Proteine entstehen durch die proteolytische Aktivität verschiedener Proteasen; im Serum wurden auch niedermolekulare Fragmente von Il-1 gefunden, die über den Urin ausgeschieden werden. Der Vorläufer von Il-1_α ist auch ohne Prozessierung aktiv. Il-1_β ist die vorherrschende Form beim Menschen, Il-1_α dagegen bei Mäusen. Beide Formen zeigen eine sphärische Struktur ohne α-helicale Bereiche und binden an denselben Rezeptor. – Von dem Interleukin-1-Rezeptor gibt es 2 Typen, die von unterschiedlichen Genen codiert werden und unterschiedliche Affinität zeigen. Typ I (auch CD121a) findet man vorwiegend in der Membran von T-Lymphocyten und Zellen mesenchymatischer Herkunft. Er gehört der Immunglobulin-Superfamilie an, besitzt eine Dissoziationskonstante von 10^–9–10^–10 M, und hat eine relative Molekülmasse von ca. 80.000. Den Typ-II-Rezeptor (auch CD121b) findet man vor allem auf B-Lymphocyten und Zellen myelomonocytärer Herkunft. Er besitzt eine Dissoziationskonstante von 10^–11 M und eine relative Molekülmasse von 60.000. Da Il-1 bereits bei einer Konzentration von 10^–13–10^–15 M Wirkung zeigt, wird die Existenz höheraffiner Rezeptoren oder Rezeptorkonformationen diskutiert. Denkbar wäre auch ein Mechanismus ohne Vermittlung über Rezeptoren. Die Rezeptorendichte bei verschiedenen Zellen ist sehr unterschiedlich. Durch Stimulation mit Il-1 und Glucocorticoiden kann die Zahl der exprimierten Rezeptoren erhöht werden. Der durch die Bindung von Il-1 an den Rezeptor vermittelte Signaltransduktionsweg verläuft über die Adenylat-Cyclase, die eine vorrübergehende Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels bewirkt. Eine cAMP-abhängige Proteinkinase (PKA) und ein Pertussistoxin-sensitives G-Protein sind beteiligt, außerdem wird der Transkriptionsfaktor NF-κB aktiviert.

Interleukin2, Abk. Il-2, IL-2, Synonyme: blastogenic factor (BF), co-stimulator, eosinophil differentiation factor (EDF), factor from lymphocyte conditioned media (LCM factor), killer cell helper factor (KHF), lymphocyte mitogenic factor (LMF), lymphocyte proliferation factor (LPF), macrophage activating factor for cytotoxicity I (MAF-C I), plaque forming cell enhancing activity (PFC-EA), secondary cytotoxic T cell-inducing factor (SCIF), T cell growth factor (TCGF), T cell maturation factor (TMF), T cell replacing factor 3 (TRF-3), T colony promoting activity (TCPA), thymocyte differentiation factor (TDF), thymocyte mitogenic factor (TMF), thymocyte mitogenic protein (TMP), thymocyte stimulating factor (TSF).
Il-2 wird vor allem von aktivierten T-Lymphocyten gebildet, die das CD4-Antigen tragen. Aber auch NK-Zellen, transformierte B-Lymphocyten, Leukämiezellen und LAK-Zellen (Lymphokin-aktivierte Killerzellen) produzieren Il-2. Seine Synthese ist u.a. durch Antigene, Il-1, Il-6, Lectine und Vitamin E (Tocopherol) stimulierbar. Durch Cyclosporin A und das Glucocorticoid Dexamethason kann die Synthese von Il-2 in vitro unterbunden werden. – Il-2 ist ein zentraler Regulator der Immunantwort mit meist autokriner Wirkung. Es regt T-Lymphocyten zur Proliferation an, bewirkt eine verstärkte Produktion anderer Cytokine (TNF, Interferone) und stimuliert die Unterteilung des T-Zellklons in Suppressor-, Helfer-, und cytotoxische T-Lymphocyten. In Kultur benötigen fast alle T-Lymphocytenklone Il-2 zum Wachstum. Il-2 fördert die Immunglobulin-Synthese und -Sekretion in B-Lymphocyten, erhöht die Cytotoxizität von Makrophagen und steigert die Expression von MHC-Antigenen der Klasse II (HLA-System). Außerdem stimuliert es die Proliferation von Oligodendrocyten und moduliert die Dichte der Wachstumsfaktor-Rezeptoren. Die Aktivierung von LAK-Zellen und die Induktion der Sekretion von tumorciden Cytokinen ist vermutlich für die Antitumor-Aktivität von Il-2 verantwortlich. Der Einsatz von Il-2 in der Krebstherapie ist jedoch problematisch, da es in entsprechenden Dosen u.a. Schädigungen der Blut-Hirn-Schranke bewirkt. Bei der Überexpression von Il-2 in Mäusen kommt es zu einem Verlust der Purkinje-Zellen im Kleinhirn, zur malignen Entartung bestimmter Thymocyten, zu einer starken Retardierung des Wachstums und zum frühen Tod der Individuen. Eine Verstärkung der antitumoralen Wirkung unter Umgehung der toxischen Wirkung versucht man durch Bildung von Interleukin-Toxinen zu erreichen. Ein Mangel an Il-2 oder eine verminderte Il-2-Empfindlichkeit konnte u.a. bei AIDS, Graft-versus-host-Reaktionen, multipler Sklerose, verschiedenen Autoimmunreaktionen und nach Knochenmarktransplantationen beobachtet werden. – Il-2 wird durch ein single-copy-Gen codiert, das beim Menschen auf dem Chromosom 4 lokalisiert ist und 4 Exonen enthält. Il-2 ist ein 133 Aminosäuren langes Glykoprotein mit einer relativen Molekülmasse von 15.400. Es enthält eine Disulfidbrücke, die im Gegensatz zur Glykosylierung für die biologische Aktivität essentiell ist. Die Glykosylierung ist der Grund für die Existenz von Varianten mit unterschiedlicher Molekülmasse und fördert vermutlich den Abbau durch Hepatocyten. Eine Homologie zu anderen Interleukinen und sonstigen Cytokinen besteht nicht. Röntgenkristallographisch wurde eine Kernstruktur aus antiparallelen α-Helices ohne β-Sekundärstruktur-Elemente ermittelt. – Die Wirkung von Il-2 wird über spezifische Interleukin-2-Rezeptoren vermittelt, die transient in der Membran von T-Lymphocyten, aber auch auf B-Lymphocyten und anderen Zellen nach einer Stimulation exprimiert werden. Die Rezeptordichte liegt bei 500–5000/Zelle, im Falle aktivierter Zellen bei bis zu 12.000/Zelle. Die Expression der Rezeptoren wird durch Il-5 und Il-6 moduliert. Man unterscheidet 3 Rezeptortypen mit unterschiedlicher Affinität. 10% der Rezeptoren gehören zum hochaffinen Typ mit einer Dissoziationskonstanten von ca. 10^–11 M, der ein heterodimeres Transmembranprotein aus 2 Polypeptidketten (α und β) mit relativen Molekülmassen von 55.000 und 75.000 (p55 und p75) darstellt. Die Untereinheit p55 wird auch als TAC-Antigen (T cell activation antigen), p75 als CD122 bezeichnet. In der Regel wird p75 konstitutiv exprimiert, p55 nur nach Aktivierung. Bestandteil des Rezeptors ist außerdem ein als γ-Untereinheit bezeichnetes Polypeptid mit einer relativen Molekülmasse von 64.000, das auch bei Rezeptoren für Il-4, Il-7 und Il-13 gefunden wird. Nur die Bindung von Il-2 an den high-affinity-Rezeptor vermittelt die biologische Aktivität dieses Cytokins. Der Rezeptor mit mittlerer Affinität besteht aus der Untereinheit p75 und der γ-Kette, der Rezeptor mit niedriger Affinität lediglich aus der Untereinheit p55. Assoziierte Proteine sind vermutlich an Konformationsänderungen der Rezeptorproteine, Vorgängen der Signaltransduktion und der rezeptorvermittelten Endocytose beteiligt. Die Signaltransduktion beruht offensichtlich auf Tyrosin-abhängigen Proteinkinasen, die mit der β-Kette des Il-2-Rezeptors assoziiert sind, vor allem auf lck, aber auch anderen Kinasen der src-Familie (Onkogene). Neben dem membrangebundenen Il-2-Rezeptor konnte inzwischen auch ein im Plasma zirkulierender löslicher Il-2-Rezeptor nachgewiesen werden (sIl-2R), wobei es sich um ein Fragment der p55-Untereinheit handelt. Bei Autoimmunerkrankungen, Infektionen, Leukämien und anderen Erkrankungen des Immunsystems sowie nach Transplantationen wird eine erhöhte Konzentration von sIl-2R im Serum beobachtet.

Interleukin3, Abk. Il-3, IL-3, Synonyme: blood progenitor activator (BPA), burst promoting activity (BP oder BPA), colony forming unit spleen (CFU-S), colony forming unit spleen maintenance factor (CFU-SMF), colony forming unit stimulating activity (CFU-SA), colony stimulating factor 2α (CSF-2α), colony stimulating factor 2β (CSF-2β), 20α-dehydrogenase-inducing factor, eosinophil colony stimulating factor (Eo-CSF), epidermal cell Il-3 (EC Il-3), epidermal keratinocyte derived basophil promoting activity, erythroid colony stimulating factor (ECSF), haematopoietic cell growth factor (HCGF), haemopoietic cell growth factor (HPGF), haemopoietin 2 (HP-2), helper peak 2 (HP-2), histamine producing cell stimulating factor (HCSF), 20α-hydroxysteroid dehydrogenase inducing factor, mast cell growth factor (MCGF oder MGF), maturation inducer activity, megakaryocyte colony stimulating activity (MEG-CSA), megakaryocyte colony stimulating factor (MEG-CSF), mixed colony stimulating factor, multi colony stimulating activity (MCSA), multi colony stimulating factor (multi-CSF), multilineage haemopoietic growth factor (multi-HGF), multipoietin, natural cytotoxic cell growth factor, natural cytotoxic cell growth factor, neutrophil granulocyte colony stimulating factor, panspecific haemopoietin (PSH), P cell stimulating activity (PCSA), P cell stimulating factor (PCSF), persisting cell stimulating factor (PSF), P factor, pluripotential stem cell supporting factor, progenitor stimulating factor (PSF), stem cell activating factor (SAF), synergistic activity, Thy-1-inducing factor, WEHI-3 factor, WEHI-3 growth factor (WGF).
Il-3 wird hauptsächlich von antigen und mitogen aktivierten T-Lymphocyten, aber auch Keratinocyten, Endothelzellen, Mastzellen, Monocyten sowie einigen Leukämie- und anderen Tumor-Zellinien gebildet. Seine Synthese erfolgt in einigen Zellinien konstitutiv. Cyclosporin A und Glucocorticoide hemmen die Produktion. Il-3 kann durch Komplexierung mit Heparansulfat/Proteoglykan mit der extrazellulären Matrix assoziiert sein. Der Komplex könnte eine biologisch inaktive Speicherform darstellen oder juxtakrine Wirkung entfalten. – Il-3 vermittelt als Wachstumsfaktor zwischen dem Immunsystem und dem hämatopoetischen System. Es hat starken Einfluß auf Wachstum und Differenzierung hämatopoetischer Stammzellen, scheint für die Hämatopoese (Blutbildung) jedoch nicht essentiell zu sein. Seine Funktionen können von Il-4 und GMCSF, mit denen Il-3 synergistische Wirkung zeigt, übernommen werden. Auf Promyelocyten, Myelocyten, neutrophile und eosinophile Granulocyten, Promonocyten, Monocyten, Megakaryocyten und Mastzellen wirkt Il-3 mitogen. Außerdem induziert Il-3 die Bildung von GMCSF, MCSF und GCSF und moduliert die Expression der Rezeptoren für diese Cytokine. Durch Verstärkung der Wirkung von Erythropoetin wirkt Il-3 indirekt proliferationsstimulierend auf Erythrocyten. Auch die Aktivierung verschiedener Blutzellen kann über Il-3 vermittelt werden, so z.B. die Erhöhung der Produktion von Peroxid-Anionen, der Phagocytoseaktivität oder der antikörperabhängigen zellvermittelten Cytotoxizität von eosinophilen Granulocyten. Il-3 moduliert die Expression von Oberflächenproteinen bei Mastzellen und basophilen Granulocyten und fördert die Freisetzung von Histamin und Leukotrien C₄ aus basophilen Granulocyten. Der Einsatz von Il-3 allein oder in Kombination mit anderen CSFs könnte zur Rekonstitution von Knochenmark oder zur Herstellung von Vorläuferzellen, in Kombination mit Erythropoetin zur Stimulation der Erythropoese nützlich sein. In der Therapie von Leukämien wird ein Einsatz von Il-3 diskutiert. – Il-3 wird von einem single-copy-Gen codiert, das beim Menschen 2,2 kb lang ist, 5 Exonen enthält und in der Nähe der Il-4-, Il-5-, Il-13-, GMCSF- und MCSF-Gene auf Chromosom 5 lokalisiert ist. Das Protein besteht aus 133 Aminosäuren mit einer relativen Molekülmasse von ca. 17.000. Es trägt eine Disulfidbrücke und ist N-glykosyliert, wobei die Glykosylierung für die biologische Aktivität von Il-3 nicht essentiell ist. Die Sequenzhomologie mit anderen Spezies ist auf der Proteinebene gering. – Interleukin-3-Rezeptoren vermitteln die Wirkung von Il-3; sie befinden sich auf Makrophagen, Mastzellen, Vorläuferzellen im Knochenmark, entsprechenden Granulocyten sowie verschiedenen Leukämie-Zellen. Die Rezeptordichte von 1000–5000/Zelle fällt mit zunehmendem Reifungszustand der Zellen. Bei den Rezeptoren handelt es sich um monomere Glykoproteine mit einer relativen Molekülmasse von 55.000–75.000. Die Dissoziationskonstante der Rezeptoren beträgt 10^–9–10^–10 M. Eine biologische Wirksamkeit von Il-3 kann aber schon bei 10^–13–10^–15 M nachgewiesen werden. Offenbar wird die höhere Affinität durch Aggregation mit einer weiteren Untereinheit vermittelt (GM-R_β), die ansonsten auch als Untereinheit des GMCSF- sowie Il-5-Rezeptors gefunden wird. Die Signaltransduktion beruht auf der Phosphorylierung des Rezeptors sowie cytoplasmatischer Proteine und der Aktivierung der Proteinkinase C.

Interleukin4, Abk. Il-4, IL-4, Synonyme: B cell differentiation factor ε (BCDF-ε), B cell differentiation factor for IgG₁, B cell differentiation factor γ (BCDF-γ), B cell growth factor 1 (BCGF-1), B cell growth factor γ (BCGF-γ), B cell replication factor (BRF), B cell stimulating factor 1 (BSF-1), B cell stimulatory factor 1 (BSF-1), B cell stimulatory factor p1 (BSF-p1), EL4 B cell growth factor (EL4-BCGF), Hodgkin's cell growth factor (HCGF), IgE-enhancing factor (IgE-EF), IgG₁-enhancing factor (IgG₁-EF), IgG₁-inducing factor, 20 kDa B cell growth factor (20 K-BCGF), macrophage activating factor (MAF), macrophage fusion factor (MFF), mast cell growth factor 2 (MCGF-2), T cell growth factor 2 (TCGF-2), thymocyte growth factor (THCGF).
Il-4 wird hauptsächlich von einer Subpopulation der T-Helfer-Zellen, den TH2-Zellen (auc> CD4⁺-Helfer-Zellen), gebildet. T_H2-Zellen bilden auch Il-5, Il-6 und Il-10, während die andere Subpopulation (TH1-Zellen) Il-2, Interferon γ und TNF_β produziert. Stimuli der Produktion von Il-4 sind verschiedene Mitogene, Antigene, PAF (platelet activating factor), Il-2 oder Phorbolester; TGF_β (TGF) dagegen hemmt die Synthese. – Il-4 wirkt auf B-Lymphocyten, T-Lymphocyten und Makrophagen, aber auch auf andere Blutzellen. Die Wirkungen von Il-2 auf B-Lymphocyten und NK-Zellen werden von Il-4 antagonisiert, die Wirkung von Il-4 seinerseits wird von Interferon γ gehemmt. Il-4 vermittelt bei B-Lymphocyten einen Übergang von der G₀-Phase in die G₁-Phase, wobei es zur Expression von Il-4-Rezeptoren, IgE-Rezeptoren, MHC-Antigenen der Klasse II und des CD23-Antigens kommt. Für die Aktivierung von B-Lymphocyten sind weitere Stimuli (Il-5 oder erneute Gabe von Il-4) notwendig. In aktivierten B-Lymphocyten wird die IgG₁- und IgE-Synthese durch Il-4 verstärkt, die Synthese von IgM, IgG₃, IgG_2a und IgG_2b hingegen unterdrückt (Klassensprung der Immunglobulin-Gene zu den Isotypen γ₁ und ε, die mit einer verstärkten Transkription in den switch-Regionen dieser Gene verbunden ist). Il-4 verstärkt die Proliferation von mitogen induzierten T-Lymphocyten über einen autokrinen Mechanismus und erhöht die Cytotoxizität dieser Zellen. Außerdem stimuliert Il-4 gemeinsam mit anderen CSFs (Il-3, GCSF, MCSF, Erythropoetin) die Proliferation vieler Blutzellen. Auch die Cytotoxizität von Makrophagen sowie ihr Metabolismus wird erhöht. Insgesamt stimuliert Il-4 die humorale und supprimiert die zelluläre Immunabwehr. Eine experimentelle Überexpression von Il-4 führt zu einer Veränderung der T-Zell-Reifung, einer Erhöhung der IgE-Konzentration im Serum und zum frühen Tod der Versuchstiere. Für den klinischen Einsatz wird vor allem die Verwendung von Il-4 zur Behandlung von Autoimmunkrankheiten und Entzündungsreaktionen diskutiert, da es die Freisetzung entzündungsfördernder Cytokine aus Monocyten und T-Lymphocyten hemmt. Außerdem beeinflußt Il-4 die Zellproliferation bei verschiedenen Tumor- und Leukämieformen. – Das für Il-4 codierende Gen ist beim Menschen ca. 10 kb lang, enthält 4 Exonen und ist in der Nähe der Il-3-, Il-5-, Il-13-, GMCSF- und MCSF-Gene auf Chromosom 5 lokalisiert. Das Protein besteht beim Menschen aus 129 Aminosäuren mit einer relativen Molekülmasse von ca. 20.000. Es besitzt 3 Disulfidbrücken, die für die biologische Aktivität essentiell sind. An 2 Stellen kann Il-4 N-glykosyliert werden, was offenbar zu Varianten mit unterschiedlicher Aktivität führt. – Die Wirkung des Il-4 wird über spezifische Interleukin-4-Rezeptoren vermittelt, die man in der Membran von B-Lymphocyten, T-Lymphocyten, Makrophagen, Mastzellen und Myeloid-Zellinien findet. Die Rezeptordichte liegt bei 200–700/Zelle, auf stimulierten Zellen bei 1000–1500/Zelle; durch Il-4 selbst kann die Rezeptordichte moduliert werden. Die relative Molekülmasse des Rezeptors beträgt 60.000. Er wird auch als CD124 bezeichnet. Der Il-4-Rezeptor hat außerdem eine Untereinheit, die mit der γ-Untereinheit des Il-2-Rezeptors identisch ist und bei der Signaltransduktion eine Rolle spielt. Der Rezeptor bindet Il-4 mit einer Dissoziationskonstanten von 20–100 pM. Eine rekombinante Variante von Il-4 (Y124D) bindet den Rezeptor mit weit höherer Affinität, zeigt aber keinerlei biologische Aktivität mehr und stellt daher einen wirkungsvollen Antagonisten dar. Der Mechanismus der Signaltransduktion ist noch nicht geklärt; eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration sowie die Aktivierung des Inositolphospholipid-Stoffwechsels und der Proteinkinase C scheinen eine wichtige Rolle zu spielen. Neben dem membrangebundenen Rezeptor konnten im Blutplasma zirkulierende Rezeptoren nachgewiesen werden; einer davon stellt die extrazelluläre Il-4-Bindedomäne des Membranrezeptors dar. Ihre Funktion besteht wahrscheinlich in einer Regulation der Il-4-Aktivität oder im Transport von Il-4.

Interleukin5, Abk. Il-5, IL-5, Synonyme: B151 B cell growth factor (B151-BCGF), B151 T cell replacing factor (B151-TRF), B cell differentiation factor (BCDF), B cell differentiation factor α (BCDF-α), B cell differentiation factor μ (BCDF-μ), B cell growth factor 2 (BCGF-2), B cell growth and differentiation factor (BGDF), B cell maturation factor (BMF), colony forming unit eosinophil growth stimulating factor (CFU-Eo-GSF), Dennert line B cell growth factor (DLBCGF), eosinophil colony stimulating factor (Eo-CSF), eosinophil differentiation factor (EDF oder Eo-DF), eosinophil stimulation promoter (ESP), IgA-enhancing factor (IgA-EF), 50 kDa B cell growth factor (50K-BCGF), killer helper factor (KHF), T cell replacing factor 1 (TRF-1), T cell replacing factor 2 (TRF-2), thymus replacing factor (TRF).
Il-5 wird von T-Lymphocyten und bestimmten Tumoren produziert und ist ein spezifischer hämatopoetischer Wachstumsfaktor. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Regulation der Proliferation und Differenzierung eosinophiler Granulocyten und bewirkt die Umwandlung von Thymocyten in cytotoxische T-Lymphocyten. In Mäusen regt Il-5 außerdem aktivierte B-Lymphocyten zur Proliferation und weiteren Differenzierung (vor allem zu IgA-produzierenden Plasmazellen) an. Bei Überexpression von Il-5 wird eine starke Eosinophilie beobachtet. – Das für Il-5 codierende Gen ist beim Menschen ca. 4 kb lang, enthält 4 Exonen und ist in der Nähe der Il-3-, Il-4-, Il-13-, GMCSF- und MCSF-Gene auf Chromosom 5 lokalisiert. Beim Menschen ist es ein aus 115 Aminosäuren bestehendes Protein mit einer relativen Molekülmasse von ca. 18.000. Es kann variabel an 2 Stellen N-glykosyliert sein, was Abweichungen in der relativen Molekülmasse zur Folge hat, jedoch ohne Einfluß auf die Aktivität ist. Das funktionsfähige Molekül ist ein Homodimer, dessen Untereinheiten durch Disulfidbrücken zusammengehalten werden. – Die spezifischen Interleukin-5-Rezeptoren werden in allen hämatopoetischen und lymphoiden Zellen exprimiert und liegen in einer high-affinity- und einer low-affinity-Form vor. Der low-affinity-Rezeptor kommt in 200–400 Kopien/Zelle vor, besitzt eine relative Molekülmasse von 50.000–60.000 (p60, auch CD125) und bindet Il-5 mit einer Dissoziationskonstanten von 30 nM. Der high-affinity-Rezeptor kommt mit einer Dichte von 30–100 Kopien/Zelle vor. Zur Konstituierung einer höheren Affinität ist die Aggregation mit einer weiteren Untereinheit notwendig, die identisch mit einer Untereinheit des GMCSF-Rezeptors (GM-R_β) ist und auch als Bestandteil des high-affinity-Rezeptors von Il-3 gefunden wird. Neben den membrangebundenen Rezeptoren werden auch lösliche Rezeptoren für Il-5 gefunden.

Interleukin6, Abk. Il-6, IL-6, Synonyme: B cell differentiation factor (BCDF), B cell stimulation factor 2 (BSF-2), B cell stimulation factor p2 (BSF-p2), B cell stimulatory factor (BCSF), B cell stimulatory factor 2 (BSF-2), choline acetyltransferase development factor (CAT development factor, CDF), colony promoting activity (CPA), cytolytic differentiation factor for T lymphocytes (CDF), cytotoxic T cell differentiation factor, differentiation inducing factor (DIF), differentiation inducing factor for human monoblastic leukemia cells, fibroblast derived differentiation inducing factor for human monoblastic leukemia cells, fibroblast-derived growth inhibitor (FDGI), haematopoietic CSF 309, hepatocyte stimulating factor (HSF), hepatocyte stimulatory factor (HSF), hepatocyte stimulatory factor 1 (HSF-1), HP1, human endothelial culture supernatant (HECS), hybridoma growth factor (HGF), hybridoma/plasmacytoma growth factor (HPGF), Interferon β2 (INF-β2), interleukin-haemopoietin-1 (Il-HP1), interleukin-hybridoma/plasmacytoma-1 (ILHP1), 26 kDa protein, macrophage-granulocyte inducer 2 (MGI-2), macrophage-granulocyte inducing protein 2A (MGI-2A), monocyte derived human B cell growth factor, murine lung-derived growth inhibitory factor (L-GI factor), myeloma growth factor, natural killer cell activating factor (NKAF), plasmacytoma growth factor (PCT-GF oder PGF), T cell activating factor (TAF), thrombopoietin (TPO), thymocyte growth factor (THCGF), thymocyte stimulating factor (TSF), WI-26-VA4 factor.
Il-6 wird von vielen Zelltypen gebildet, vor allem von aktivierten Monocyten, Fibroblasten und Endothelzellen, aber auch von T- und B-Lymphocyten, Makrophagen, Mastzellen, Keratinocyten, Glia-Zellen, Osteoklasten, Hepatocyten oder Kupfferschen Sternzellen. Leukämie- und andere Tumorzellen produzieren Il-6 teilweise konstitutiv und in großen Mengen. Il-6 kann über Feedback-Mechanismen seine Synthese sowohl negativ als auch positiv beeinflussen. Viele Cytokine, z.B. TNF_α, Il-1, INF-β, PDGF oder MCSF, und andere Stimuli wie bakterielle Endotoxine, Virusinfektionen, Muramyldipeptid oder LPS (Lipopolysaccharid) induzieren die Produktion von Il-6, Glucocorticoide und TGF_β hemmen sie. Im Blutserum liegt Il-6 komplexiert mit α₂-Makroglobulin vor, das Schutz vor proteolytischem Verdau gewährleistet und zudem vermutlich Transportfunktion hat. – Die biologischen Wirkungen von Il-6 sind vielfältig. Es ist wesentlich an der Regulation der humoralen und zellvermittelten Immunabwehr beteiligt, lokal beeinflußt es den Verlauf von Entzündungsreaktionen. So stimuliert Il-6 z.B. den oxidative burst in Monocyten und neutrophilen Granulocyten, induziert die Freisetzung von Akutphasenproteinen in der Leber, bewirkt die terminale Differenzierung von B-Lymphocyten, stimuliert die IgM- und IgG-Synthese in aktivierten B-Lymphocyten, die Differenzierung von Makrophagen sowie die Reifung von Megakaryocyten. Außerdem vermittelt Il-6 die Aktivierung und die Proliferation von T-Lymphocyten und von Thymocyten. Es induziert die Produktion anderer Cytokine und wirkt neben Il-1 und TNF_α als endogenes Pyrogen. Gemeinsam mit Il-3, Il-4, GMCSF und MCSF fördert es die Hämatopoese von Blutzellprogenitoren. Es stimuliert die Freisetzung von ACTH aus der Hypophyse; die daraufhin gebildeten Glucocorticoide hemmen die Produktion von Il-6 (negativer Feedback zwischen Immunsystem und neuroendokrinem System). Für cholinerge Neuronen wirkt Il-6 als neurotropher Faktor, es steigert die Überlebenszeit der Neuronen in Kultur und regt bestimmte neuronale Zellinien zur Differenzierung an. Außerdem fördert Il-6 die Proliferation von Plasmocytom-Zellen, Hybridomen und verschiedenen Krebs-Zellinien und inhibiert das Wachstum anderer Zelltypen wie Fibroblasten, Endothelzellen, Leukämiezellen, Lymphomzellen oder Brustkrebszellen. Bei einer Überexpression von Il-6 kommt es zu einer starken Erhöhung der IgG₁-Konzentration im Serum und zu einer schweren Glomerulonephritis. Außerdem scheint eine erhöhte Serumkonzentration an Il-6 an der Entstehung einer Vielzahl von Erkrankungen, z.B. der chronischen Polyarthritis, bestimmter Myelome, Lymphome, anderer Tumoren, der rheumatoiden Arthritis und der Leberzirrhose, beteiligt zu sein. Der Einsatz von Il-6 gegen Il-6-sensitive Tumore, Il-6-Antikörpern bei Tumoren, die autokrin Il-6 synthetisieren, sowie die Entwicklung von Interleukin-Toxinen mit Hilfe von Il-6 wird diskutiert. – Das für Il-6 codierende Gen ist beim Menschen ca. 5 kb lang, enthält 5 Exonen und ist auf Chromosom 7 lokalisiert. Il-6 ist ein Protein aus 184 Aminosäuren, das an 2 Stellen N-glykosyliert und an mehreren Stellen O-glykosyliert werden kann. Auch ohne Glykosylierung ist das Protein biologisch aktiv. Außerdem kann an mehreren Stellen eine Phosphorylierung über Serin-Reste erfolgen. Je nach dem Grad der Glykosylierung und Phosphorylierung schwankt die relative Molekülmasse zwischen 23.000 und 30.000. Sowohl auf Nucleinsäure- als auch Aminosäureebene ist beim Menschen eine auffällige Homologie zwischen der Aminosäuresequenz von GCSF und Il-6 zu beobachten. – Die Wirkung des Il-6 wird über spezifische Interleukin-6-Rezeptoren mit einer relativen Molekülmasse von ca. 80.000 vermittelt. Sie wurden auch als CD126 bezeichnet. 200–1500 Rezeptoren können pro Zelle nachgewiesen werden. Rezeptoren befinden sich auf T-Lymphocyten, aktivierten B-Lymphocyten, Monocyten, von Makrophagen oder B-Lymphocyten abgeleiteten Tumorzellen und Hepatocyten. In vielen Zellen kann durch Glucocorticoide die Expression des Rezeptors verstärkt werden, bei Hepatocyten vor allem durch Il-1 und Il-6. Bei den Rezeptoren handelt es sich um Glykoproteine, die wie die Rezeptoren für Il-1, MCSF und PDGF der Immunglobulin-Superfamilie angehören. Es gibt 2 Typen mit Dissoziationskonstanten von 10^–9 und 10^–11 M, die vermutlich das Produkt posttranslationaler Modifikationen sind. Eine biologische Wirksamkeit von Il-6 ist aber schon bei 10^–13–10^–15 M zu beobachten, weitere Faktoren für eine höheraffine Bindung oder weitere Rezeptoren müssen also existieren. Der Mechanismus der Signaltransduktion ist noch nicht eindeutig geklärt, die Proteinkinase C und Adenylat-Cyclase scheinen aber eine wichtige Rolle zu spielen. Ein transmembranes Glykoprotein mit der relativen Molekülmasse von 130.000 (gp130 genannt) vermittelt den ersten Schritt der Signaltransduktion. Der Il-6-Rezeptorkomplex assoziiert an gp130, was zu einer Homodimerisierung von gp130 und nachfolgend zur Aktivierung einer Tyrosin-spezifischen Proteinkinase führt. Das gp130 ist eine gemeinsame Rezeptorkomponente einer Gruppe von Cytokinen, zu der z.B. auch LIF, Interleukin-11, Oncostatin M, CNTF (ciliary neurotrophic factor; neurotrophe Faktoren) und Cardiotrophin-1 gehören. Neben dem membrangebundenen Il-6-Rezeptor konnte auch ein löslicher, im Blutplasma zirkulierender Rezeptor nachgewiesen werden, der vermutlich eine wichtige Rolle bei der Regulation der biologischen Aktivität oder dem Transport von Il-6 spielt.

Interleukin7, Abk: Il-7, IL-7, Synonyme: B cell precursor growth-promoting activity, lymphopoietin (LPo), lymphopoietin 1 (LP 1), pre-B cell growth factor (PBGF), thymocyte growth factor (THGF).
Il-7 wird von Stromazellen des Knochenmarks (konstitutiv), Thymuszellen und Keratinocyten gebildet. – Es hat Einfluß auf die Proliferation, nicht aber die Differenzierung, von Vorläufer-B-Lymphocyten, was durch Il-1 und TGF_β gehemmt werden kann. Außerdem fördert Il-7 die Proliferation von frühen und reifen, aktivierten T-Lymphocyten, deren Entwicklung zu unterschiedlichen Subpopulationen und in aktivierten T-Lymphocyten die Bildung von Il-3 und GMCSF. Il-7 vermittelt die Reifung von Megakaryocyten und bei Monocyten die Bildung von Entzündungsmediatoren wie Il-1, Il-6 und MIP (macrophage inflammatory protein). Es vermindert außerdem die Expression von TGF_β in Makrophagen. Klinische Bedeutung könnte Il-7 in der Immuntherapie bestimmter Tumorformen (Immun-Krebstherapie) oder nach Knochenmarktransplantationen erlangen. – Das für Il-7 codierende Gen ist beim Menschen über 33 kb lang, enthält 6 Exonen und ist auf Chromosom 8 lokalisiert. Das menschliche Protein besteht aus 152 Aminosäuren, die N-glykosylierte Form hat eine relative Molekülmasse von ca. 25.000. Das Molekül enthält 6 Cystein-Reste, die für die biologische Aktivität dieses Faktors essentielle Disulfidbrücken ausbilden. – Von den für die Vermittlung der Aktivität zuständigen Interleukin-7-Rezeptoren gibt es 2 Formen. Die eine ist ein stark glykosyliertes Membranprotein mit einer relativen Molekülmasse von 76.000, das auch als CD127 bezeichnet und vor allem auf aktivierten T-Lymphocyten exprimiert wird. Eine zweite Rezeptorform, die außer der Bindung von Il-7 keine Ähnlichkeit mit der erstgenannten hat, wird auch auf nicht stimulierten T-Lymphocyten exprimiert. Rezeptoren für Il-7 finden sich zudem auf Makrophagen und Prä-B-Lymphocyten und ihren Vorläufern, nicht aber auf reifen B-Lymphocyten. Bei der Signaltransduktion spielt die Assoziation mit einer als fyn bezeichneten Proteinkinase eine Rolle. Außerdem ist für die Signaltransduktion ein Faktor wichtig, der mit der γ-Untereinheit des Il-2-Rezeptors identisch ist. Neben den membrangebundenen Rezeptoren wurde ein löslicher, im Blutplasma zirkulierender Rezeptor gefunden, der wahrscheinlich die biologische Aktivität von Il-7 reguliert oder Transportfunktion ausübt.

Interleukin8, Abk. Il-8, IL-8, Synonyme: anionic neutrophil activating peptide β2 (ANAP β2), chemotactic monokine, chemotactic skin-reactive activity, Chemotaxin, dermal fibroblast derived cytokine, endothelial derived neutrophil-activating peptide (EDNAP), endothelial cell neutrophil-activating peptide β (EDNAP β), fibroblast derived neutrophil-activating peptide/protein (FDNAP), granulocyte chemotactic factor (GCF), granulocyte chemotactic peptide/protein (GCP), leukocyte adhesion inhibitor (LAI), leukocyte derived neutrophil-activating peptide (LDNAP), leukocyte inhibitory factor (LIF), lung carcinoma derived chemotaxin (LUCT), lymphocyte chemotactic factors (LCF), lymphocyte derived neutrophil-activating peptide (LYNAP, LDNAP), monocyte derived chemotaxin (MOC), monocyte derived neutrophil activating factor (MDNAF), monocyte derived neutrophil-activating peptide (MDNAP oder MONAP), monocyte derived neutrophil chemotactic factor (MDNCF), neutrophil-activating factor (NAF), neutrophil-activating protein/peptide 1 (NAP-1), neutrophil chemotactic factor (NCF), neutrophil chemotactic peptide/protein (NCP), psoriatic leukotactic factor (PLF), T cell chemotactic factor (TCF), T-lymphocyte chemotactic factor (TCF), tumor necrosis factor-stimulated gene sequences (TSG-1).
Il-8 wird vor allem von stimulierten Monocyten, aber auch von Makrophagen, Endothelzellen, Hepatocyten, Keratinocyten, Melanocyten, Fibroblasten und verschiedenen Tumorzellinien gebildet. Die Synthese kann in vielen Zelltypen durch Il-1 und TNF_α stimuliert werden, außerdem durch Il-2, Il-3, GMCSF. Außerdem wird die Bildung von Il-8 durch bakterielles Lipopolysaccharid (LPS), Viren, Phorbolester, Phytohämagglutinine, Concanavalin A, Indometacin und Zymosan gefördert. Glucocorticoide wie Dexamethason und Betamethason, Interferon γ, Il-4, TNF_β sowie einige Inhibitoren der 5´-Lipoxygenase hemmen die Produktion. – Il-8 unterscheidet sich von allen anderen Cytokinen durch seine Fähigkeit, spezifisch neutrophile Granulocyten zu aktivieren. Bei neutrophilen Granulocyten bewirkt Il-8 eine vorübergehende Erhöhung der cytosolischen Ca²⁺-Konzentration und damit eine verstärkte Freisetzung von Enzymen aus den Granula sowie eine Ankurbelung des Stoffwechsels reaktiver Sauerstoffspezies. Zudem erhöht es die Chemotaxis und stimuliert die Adhäsionsbereitschaft neutrophiler Granulocyten. Il-8 triggert die Histamin- und Leukotrienfreisetzung in Il-3-stimulierten basophilen Granulocyten und wirkt chemotaktisch und aktivierend auf T-Lymphocyten. Der Produktion von IgE durch B-Lymphocyten wirkt es entgegen und beeinflußt die Produktion von IgM, IgG₁, IgG₂, IgG₃, IgG₄ und IgA. Il-8 dient als Mediator bei vielen akuten und chronischen Krankheiten und ist durch Aktivierung neutrophiler Granulocyten an Entzündungsreaktionen sowie der Genese rheumatischer Erkrankungen beteiligt. Da es zudem die Angiogenese fördert, spielt es vermutlich auch beim Wachstum von Tumoren und der Wundheilung eine Rolle. – Il-8 wird durch ein Gen codiert, das beim Menschen 5,1 kb lang ist, 4 Exonen besitzt und auf Chromosom 4 lokalisiert ist. Das Protein besteht aus 72 Aminosäuren, hat eine relative Molekülmasse von 8000 und ist nicht glykosyliert. Außerdem enthält Il-8 4 konservierte Cysteinreste, die für die Funktion essentielle Disulfidbrücken ausbilden. Eine Variante des Il-8, das AVLPR-Il-8, ist am Aminoterminus um 5 Aminosäuren verkürzt und identisch mit FDNCF (fibroblast derived neutrophil chemotactic factor). Weitere verkürzte und verlängerte Formen von Il-8 wurden gefunden. Das aktive Il-8 ist ein Homodimer und strukturell mit β-Thromboglobulin verwandt. Il-8 bindet an Heparin, ist relativ pH- (im Bereich von pH4 bis pH10) und hitzestabil und besitzt im Vergleich zu anderen Cytokinen eine lange Halbwertszeit. – Die biologische Aktivität wird über spezifische Interleukin-8-Rezeptoren vermittelt. Die Rezeptoren werden auch als CD128 bezeichnet und sind Heterodimere, deren Untereinheiten relative Molekülmassen von 59.000 und 67.000 besitzen. Viele verschiedene Zelltypen exprimieren Rezeptoren für Il-8, auch solche, die nicht auf Il-8 reagieren. Die Rezeptordichte schwankt von Zelltyp zu Zelltyp erheblich. Es gibt mindesten 2 verschiedene Rezeptortypen. Der Typ-1-Rezeptor bindet Il-8 mit einer Dissoziationskonstanten von 0,8–4 nM, der Typ-2-Rezeptor mit einer Dissoziationskonstanten von 0,3–2 nM. An den zweiten Rezeptortyp können außer Il-8 auch verwandte Cytokine, z.B. melanoma growth stimulatory activity (MGSA), macrophage inflammatory protein 2 (MIP-2; MIP) oder neutrophil activating protein-2 (NAP-2) binden. Die Signaltransduktion verläuft über ein trimeres G-Protein und über eine Erhöhung der intrazellulären Calcium-Konzentration.

Interleukin9, Abk. Il-9, IL-9, Synonyme: mast cell growth enhancing activity (MEA), mast cell growth factor (MCGF), megakaryoblast growth factor, P40, T cell growth factor 3 (TCGF-3).
Il-9 wird von Mitogen- und Antigen-stimulierten T-Helfer-Zellen gebildet, vor allem von solchen, die das CD4-Antigen präsentieren. Die Synthese kann auch durch Phorbolester und Calcium-Ionophor angeregt werden. – Il-9 stimuliert die Proliferation bestimmter Subpopulationen von T-Helfer-Zellen in der Abwesenheit von Antigenen. Eine unkontrollierte Il-9-Expression spielt daher vermutlich eine Rolle bei der Entstehung bestimmter T-Zelltumoren. Il-9 verstärkt die Produktion von IgG, IgM und IgE durch B-Lymphocyten nach Il-4-Induktion und die Proliferation von Mastzellen nach Il-3-Induktion. Es fördert die Bildung von Vorläuferkolonien in der Erythropoese (CFU-E und BFU-E) und synergistisch mit Erythropoetin deren Entwicklung zu reifen Erythrocyten. Außerdem stimuliert es die Proliferation bestimmter Lymphom-Zellinien, vor allem von Zellen des Hodgkin-Lymphoms (Hodgkinsche Krankheit). – Menschliches Il-9 wird durch ein single-copy-Gen auf Chromosom 5 codiert, das aus 5 Exonen aufgebaut und 4 kb lang ist. Das Protein besteht aus 126 Aminosäuren und hat eine relative Molekülmasse von 14.000. Es ist stark glykosyliert und enthält 10 konservierte, für die biologische Aktivität wichtige Cystein-Reste. – Die biologische Wirkung von Il-9 wird über spezifische Interleukin-9-Rezeptoren vermittelt, die eine relative Molekülmasse von 64.000 und eine Dissoziationskonstante von 100 pM besitzen. Auf empfindlichen Zellen beträgt die Rezeptordichte ca. 3.000. Nachdem Il-9 an seinen Rezeptor gebunden hat, wird der Rezeptor-Ligand-Komplex internalisiert und abgebaut. Neben der membrangebundenen Form wurden auch lösliche Formen des Rezeptors beschrieben.

Interleukin10, Abk. Il-10, IL-10, Synonyme: B cell derived T cell growth factor (BTCGF), B-cell stimulatory factor (BSF), cytokine synthesis inhibiting factor (CSIF).
Il-10 wird von aktivierten peripheren CD8⁺-T-Lymphocyten und von Antigen-aktivierten CD4⁺-Klonen, vor allem TH2-Zellen, aber auch T_H1- und TH0-Zellen, gebildet. Auch B-Zell-Lymphome, aktivierte Monocyten und Mastzellen sezernieren Il-10. Die Synthese von Il-10 in Monocyten kann durch TNF_α oder Lipopolysaccharid induziert, durch Il-4 und Il-10 selbst inhibiert werden. – Il-10 wirkt allgemein als Immunsuppressor und verhindert zu heftige Entzündungsreaktionen. In TH1-Zellen, nicht aber in T_H2-Zellen, inhibiert es die Cytokinsynthese, z.B. von Interferon γ, Il-2 und TNF_β. Die Funktion beider Zelltypen wird von Il-10 unterdrückt. Außerdem stimuliert Il-10 zusammen mit Il-2, Il-4 und Il-7 das Wachstum von Thymocyten und fördert die Differenzierung von cytotoxischen T-Lymphocyten. Die Proliferation Mitogen-induzierter T-Lymphocyten und deren Produktion von Interferon γ sowie Il-2 wird durch Il-10 gehemmt. Daneben zeigt Il-10 chemotaktische Aktivität gegenüber CD8⁺-T-Lymphocyten, nicht aber gegenüber CD4⁺-T-Lymphocyten. Es fördert die Differenzierung von B-Lymphocyten und induziert bei aktivierten Zellen die Sekretion von IgG, IgA und IgM. Während Il-10 in B-Lymphocyten die Expression von MHC-Klasse-II-Antigenen verstärkt, inhibiert es deren Expression in Monocyten. In Monocyten fungieren Il-10 und Interferon γ als Gegenspieler. Bei Makrophagen inhibiert es die Synthese von Il-1, Il-6 und TNF_α und hemmt die Antigenpräsentation. Il-10 könnte indirekt das Wachstum einiger Tumoren verhindern, da es deren Infiltration mit Makrophagen verhindert. Im Zusammenspiel mit Il-3, Il-4 und peripheren Lymphocyten stimuliert Il-10 die Proliferation von Mastzellen. Das für Il-10 codierende Gen enthält 4 Exonen und liegt auf Chromosom 1. Es weist hohe Homologien zum BCRF-1-Gen (BCRF: Bam HI C fragment rightward reading frame) des Epstein-Barr-Virus auf. Die Aminosäuresequenzen der codierten Proteine sind zu 84% homolog. Il-10 ist in seiner biologisch aktiven Form ein Homodimer, dessen Untereinheiten aus 160 Aminosäuren bestehen. – Über Interleukin-10-Rezeptoren und den Mechanismus der Signaltransduktion ist nur wenig bekannt.

Interleukin11, Abk: Il-11, IL-11, Synonyme: adipogenesis inhibitory factor (AGIF), megakaryocyte colony stimulating factor (MEG-CSF), plasmacytoma stimulator activity, T1154 mitogenic activity.
Il-11 wird von Stromafibroblasten des Knochenmarks und einer Reihe mesenchymaler Zellen gebildet. Seine Synthese ist durch Il-1_α und Phorbolester induzierbar. – Il-11 fördert primäre und sekundäre Immunreaktionen und moduliert Antigen-spezifische Antikörperreaktionen. Es wirkt dabei vielfach synergistisch mit Il-1. Es stimuliert die Proliferation von Plasmocytom-Zellinien. Außerdem fördert es die T-Zell-abhängige Entwicklung von IgG-freisetzenden B-Lymphocyten. Il-11 stimuliert die Koloniebildung von Megakaryocyten synergistisch mit Il-3 sowie die Koloniebildung anderer hämatopoetischer Stammzellen, vor allem der Erythrocytenlinie. Dabei verkürzt es speziell die G₀-Phase im Zellzyklus. Es inhibiert die Differenzierung von Präadipocyten und induziert die Bildung einiger Akutphasenproteine in Hepatocyten. Wahrscheinlich spielt Il-11 auch eine wichtige Rolle bei der Entstehung verschiedener Tumoren. – Il-11 wird durch ein single-copy-Gen codiert, das beim Menschen 7 kb lang ist, 5 Exonen enthält und auf Chromosom 19 lokalisiert ist. Das Protein besteht aus 179 Aminosäuren mit einer relativen Molekülmasse von ca. 23.000. Es ist nicht glykosyliert und enthält im Gegensatz zu allen bisher bekannten Cytokinen keine Cysteinreste. – Über Interleukin-11-Rezeptoren und den Mechanismus der Signaltransduktion ist wenig bekannt. Ähnlichkeiten bestehen mit dem Rezeptor für Il-6 sowohl im Hinblick auf das Rezeptorprotein selbst als auch auf die Assoziation mit einem membranintegralen Glykoprotein mit einer relativen Molekülmasse von 130.000 (gp130 genannt), das ein Bestandteil einer Reihe von Cytokinrezeptoren ist. Gp130 ist für die Signaltransduktion und offenbar auch für die Konstituierung hochaffiner Rezeptoren mit einer Dissoziationskonstanten von 300–800 pM von Bedeutung.

Interleukin 12, Abk. Il-12, IL-12, Synonyme: CTL maturation factor (TcMF), cytotoxic lymphocyte maturation factor (CLMF), ngsural killer cell stimulatory factor (NKSF), T-cell stimulating factor (TSF).
Il-12 wird von B-Lymphocyten nach Induktion, vor allem durch Bakterien, bakterielle Komponenten (LPS, Toxine) und Parasiten, gebildet. In B-lymphoblastoiden Zellen erfolgt die Produktion von Il-12 nach Stimulation mit Phorbolestern und dem Calcium-Ionophor A23187. In geringerem Maße wird Il-12 auch von aktivierten T-Lymphocyten, Monocyten und Makrophagen gebildet. – Il-12 stimuliert die Proliferation aktivierter humaner Lymphoblasten und aktiviert die cytolytische Aktivität von NK-Zellen unter Mitwirkung von TNF_α. Es induziert die Proliferation von T-Lymphocyten, in T-Helfer-Zellen vom T_H1-Typ fördert es die Bildung von Il-2 und Interferon γ, in T_H2-Helferzellen inhibiert es die Bildung von Il-4, Il-5 und Il-10. Auf der Freisetzung von Interferon γ könnte auch die unter Einwirkung von Il-12 beobachtete Inhibition der Angiogenese und damit des Wachstums bestimmter Tumore beruhen. Die von Il-4 vermittelte Aktivierung der IgE-Produktion wird von Il-12 unterdrückt. Außerdem induziert Il-12 die Produktion anderer Cytokine und wirkt neben Il-1 und TNF_α als endogenes Pyrogen. Da es verschiedene Effekte von Il-2 verstärkt, ist Il-12 für den Einsatz in der Immun-Krebstherapie interessant, um die für die Gewinnung von LAK-Zellen notwendige Dosis von Il-2 zu reduzieren. – Il-12 ist ein Heterodimer, dessen Untereinheiten von 2 verschiedenen Genen codiert werden und deren Expression unabhängig voneinander reguliert wird. Das Gen für die mit p35 bezeichnete Untereinheit befindet sich auf Chromomsom 3, das Gen für die Untereinheit p40 auf Chromosom 5. Die Untereinheiten des Glykoproteins bestehen aus 197 bzw. 306 Aminosäuren mit relativen Molekülmassen von 35.000 (p35) bzw. 40.000 (p40). Sie sind kovalent über Disulfidbrücken miteinander verbunden. Die p40-Untereinheit enthält eine Bindestelle für Heparin, vermittelt möglicherweise also Assoziation mit der extrazellulären Matrix. – Der Interleukin-12-Rezeptor wird auf aktivierten CD4⁺- und CD8⁺-T-Lymphocyten und auf NK-Zellen exprimiert. Es scheint sich um ein Einzelprotein zu handeln, dessen relative Molekülmasse bei etwa 110.000 liegt und der in sehr unterschiedlicher Dichte auf der Zelloberfläche exprimiert wird. Über den Mechanismus der Signaltransduktion ist noch wenig bekannt.

Interleukin 13, Abk. Il-13, IL-13, Synonyme: NC30, P600. Il-13 wird hauptsächlich von aktivierten T-Lymphocyten mit dem CD8-Antigen und T-Helfer-Zellen gebildet. – Il-13 schränkt die Funktion von Makrophagen ein, indem es zum einen deren Freisetzung entzündungsfördernder Cytokine (Il-1, Il-6, Il-8, Il-10, Il-12) und Chemokine (MIP-1, MCP), zum anderen deren Produktion von Stickstoffmonoxid (NO) hemmt. Es induziert die Differenzierung von Monocyten und fördert Differenzierung, Proliferation und Isotypenwechsel bei B-Lymphocyten. Daneben wird die Expression von MHC-Antigenen der Klasse II gefördert. Die Wirkung von Il-1 und TNF als endogene Pyrogene wird von Il-13 reduziert, die Aktivität von Il-2-aktivierten LAK-Zellen verstärkt. Untersuchungen mit rekombinanten chimären Proteinen aus Il-13 und bakteriellen Exotoxinen zeigen mögliche Anwendungen gegen verschiedene Carcinome und Sarkome (z.B. Kaposi-Sarkom) auf. – Das für das menschliche Il-13 codierende Gen ist ein single-copy-Gen, das 4 Exonen enthält und in der Nähe der Il-3-, Il-4-, Il-5-, GMCSF- und MCSF-Gene auf Chromosom 5 liegt (Centromer/Il-3/GMCSF/Il-13/Il-4/Il-5/Telomer). Das nicht glykosylierte Protein besteht aus 132 Aminosäuren, von denen 5 Cysteinreste sind. – Der Interleukin-13-Rezeptor allein hat nur schwache Affinität zu Il-13, hochaffine Bindung wird durch Coexpression mit dem Il-4-Rezeptor erreicht. Beide Rezeptoren teilen eine weitere Untereinheit mit Bedeutung für die Signaltransduktion, die homolog zur γ-Untereinheit des Il-2-Rezeptors ist. Offenbar existieren auf verschiedenen Zelltypen unterschiedliche Rezeptorstrukturen. Neben dem membrangebundenen Rezeptor werden auch lösliche Il-13-bindende Proteine gefunden.

Interleukin 14, Abk. Il-14, IL-14, Synonyme: high molecular weight B-cell growth factor (HMW-BCGF, BCGF-H), 60K-BCGF, Namalwa B-cell growth factor (Namalwa-BCGF).
Il-14 wird hauptsächlich von bestimmten T- und B-Lymphocytenlinien nach Stimulation durch Phytohämagglutinin gebildet. Il-14 wirkt mitogen auf aktivierte B-Lymphocyten, verstärkt außerdem selektiv die Proliferation bestimmter Subpopulationen von B-Lymphocyten und inhibiert die Freisetzung von Immunglobulinen. Das Protein hat eine relative Molekülmasse von 50.000–60.000. Der Interleukin-14-Rezeptor wird auf aktivierten, nicht aber ruhenden B-Lymphocyten exprimiert.

Interleukin 15, Abk. Il-15, IL-15, Synonym: Il-T. Il-15 wird u.a. in Muskel- und Placentagewebe, nicht aber T-Lymphocyten exprimiert. Eine durch alternatives Spleißen entstandene Variante wurde in Lungenkrebs-Zellinien gefunden. Einige der von Il-15 vermittelten Wirkungen sind der biologischen Aktivität von Il-2 ähnlich. Es stimuliert die Proliferation von T-Lymphocyten sowie von mononucleären Phagocyten des Blutes. Il-15 vermittelt die Bildung von cytolytischen Zellen und die Aktivierung von LAK-Zellen. Außerdem vermag es Mastzellen zu induzieren. Das für Il-15 codierende Gen liegt auf Chromosom 4. Il-15 ist ein Glykoprotein mit einer relativen Molekülmasse von 14.000–15.000. Es scheint mehrere Formen von Interleukin-15-Rezeptoren zu geben. Il-15 bindet über die β- und γ-Untereinheit an den Il-2-Rezeptor einiger lymphoider Zelltypen. Auf anderen Zelltypen, wie Stromazellen des Knochenmarks und Thymuszellen, bindet Il-15 an Rezeptoren, die keine Affinität zu Il-2 haben, obwohl die Struktur ihrer α-Untereinheit der des Il-2-Rezeptors ähnlich ist. Die Induktion von Mastzellen wird über einen weiteren Rezeptortyp vermittelt, der eine relative Molekülmasse von 60.000–65.000 hat.

Interleukin 16, Abk. Il-16, IL-16, Synonym: lymphocyte chemoattractant factor (LCF). Il-16 wird von aktivierten T-Lymphocyten gebildet, die das CD8-Antigen exprimieren. Die Freisetzung wird durch Histamin stimuliert. Il-16 fördert die Migrationsbereitschaft von T-Lymphocyten, Monocyten und eosinophilen Granulocyten. Außerdem induziert es die Expression von Il-2-Rezeptoren auf T-Lymphocyten und kann durch Unterdrückung der Replikation die Vermehrung von HIV und SIV blockieren. Il-16 ist ein Glykoprotein, das in seiner biologisch aktiven Form als Homodimer vorliegt und dessen einzelne Untereinheiten eine relative Molekülmasse von 13.400 zeigen. Sie bestehen aus je 130 Aminosäuren, deren Sequenz keine Homologien zu anderen Cytokinen erkennen läßt. Die Untereinheiten können auch in einer tetrameren Form mit einer relativen Molekülmasse von 55.000–60.000 zusammengelagert sein; in dieser Form wird es als lymphocyte chemoattractant factor (LCF) bezeichnet. Il-16 bindet über das CD4-Antigen an T-Lymphocyten. Vermutlich verläuft der Signaltransduktionsweg über die mit CD4 assoziierte Tyrosin-spezifische Proteinkinase lck (Onkogene), denn T-Lymphocyten, bei denen die cytoplasmatische Domäne von CD4 fehlt, vermögen nicht auf Il-16 zu reagieren.

Interleukin 17, Abk. Il-17, IL-17. Il-17 wird von stimulierten CD4⁺-T-Lymphocyten gebildet. Es verstärkt in menschlichen Fibroblasten die Expression von ICAM-1, in Fibroblasten, Endothel- und Epithelzellen die Freisetzung von Il-6, Il-8, GCSF und Prostaglandin E₂ (PGE₂; Prostaglandine). In der Hämatopoese fördert es die Reifung von neutrophilen Granulocyten. Il-17 ist in seiner biologisch aktiven Form ein Homodimer, dessen Untereinheiten Glykoproteine mit je 155 Aminosäuren sind. Die Aminosäuresequenz der Untereinheiten weist auffällige Homologien zum CTLA-8 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 8) der Maus und zu einem offenen Leseraster des T-lymphotropischen Herpesvirus saimiri (HVS13; Herpesviren) auf. Zudem bindet Il-17 an einen Rezeptor, der auch CTLA-8 und HVS13 bindet.

Interleukin 18, Abk. Il-18, IL-18, Synonym: interferon γ inducing factor (IGIF). Il-18 wird in Kupfferschen Sternzellen und in aktivierten Makrophagen exprimiert. Es vermag die Bildung von Interferon γ sowie von GMCSF und Il-2 in T-Lymphocyten zu induzieren, wobei Il-12 synergistisch bei der Produktion von Interferon γ, aber nicht von GMCSF und Il-2 wirkt. Il-18 unterstützt die Proliferation von T-Lymphocyten durch einen Il-2-abhängigen Mechanismus und die Aktivität von NK-Zellen. Es ist beteiligt an der Entwicklung von T_H1-Zellen und verstärkt deren Cytotoxizität. Il-18 ist ein Protein mit 157 Aminosäuren, deren Sequenz keinerlei Homologien zu anderen bekannten Proteinen zeigt. Ein Interleukin-18-Rezeptor wurde in einer Zellinie (L428) gefunden, die aus dem lymphatischen Gewebe eines Patienten mit Hodgkinscher Krankheit stammt. Der Rezeptor bindet Il-18 mit einer Dissoziationskonstanten von etwa 18,5 nM und ist identisch mit Il1Rrp, einem dem Il-1-Rezeptor ähnlichen Protein (Il1 receptor-related protein).
AIDS, Alzheimersche Krankheit, CD-Marker, Chromosomenkarte ( Chromosomenkarte I
Chromosomenkarte II
Chromosomenkarte III
Chromosomenkarte IV
), Gen-Medikament, HIV-Infektion, Immun-Krebstherapie, Immunsuppression, Immunzellen, Interleukin-Toxine, Lymphokine, Serpentin-Rezeptoren, T-B-Lymphocyt-Kollaboration, Thrombopoetin, T-Lymphocyten, T-Zell-Aktivierung; Blutbildung .

S.G./M.B.