Genregulationw [von latein. regulare = regeln], genetische Regulation, Regulation der Genaktivität, Regulation der Transkription, die von dem biochemischen und biophysikalischen Zustand einer Zelle oder eines vielzelligen Organismus sowie von Umwelteinflüssen abhängige Regulation der Transkription von Genen (Gen). Die Genregulation ist von entscheidender Bedeutung für die differentielle Genexpression. Es werden 2 grundlegende Mechanismen der Genregulation unterschieden:
1) Negative Genregulation: die Bindung eines Repressors an die Kontrollregion eines Strukturgens verhindert die Transkription des Gens. Die von Regulatorgenen codierten Repressorproteine vermitteln die Signalwirkung von kleineren Molekülen, den Effektoren (Substrate oder Endprodukte biochemischer Reaktionsketten), auf die Aktivität bestimmter Gene oder Gengruppen. Hierfür ist entscheidend, daß Repressoren Spezifität zur Bindung der entsprechenden Effektoren einerseits und zur Bindung an die entsprechenden DNA-Kontrollregionen (Operatoren) andererseits besitzen. 2 Typen von Repressoren werden unterschieden: a) Repressoren, welche die Transkription von Genen eines katabolischen Stoffwechselweges (Abbau, Dissimilation, Stoffwechsel) kontrollieren, können an ihre Operatorregion nur in Abwesenheit des Effektors (Substrat eines der codierten Enzyme) anlagern und damit die Aktivität des betreffenden Gens oder Operons blockieren; b) Repressoren, welche die Transkription von Genen eines anabolischen Stoffwechselweges kontrollieren (Anabolismus), werden erst durch die Anwesenheit des Effektors (Endprodukt des Stoffwechselweges) allosterisch (Allosterie) so verändert, daß sie an die Operatorregion binden und damit den Transkriptionsprozeß blockieren. Das Prinzip der negativen Genregulation wurde 1961 von F. Jacob und J.L. Monod (Jacob-Monod-Modell) für die Regulation der Synthese zuckerabbauender Enzyme (Lactose-Operon) von Mikroorganismen postuliert. Mittlerweile sind zahlreiche andere Operonen in Prokaryoten in molekularen Details untersucht worden, deren Transkription nach demselben Prinzip reguliert wird (Arabinose-Operon, Galactose-Operon). Ein anderer Mechanismus der negativen Genregulation ist die stringente Kontrolle bei der Transkription prokaryotischer r-RNA-Gene und t-RNA-Gene (transfer-RNA). Steigt bei Mangel an Aminosäuren die Konzentration von unbeladenen t-RNAs im Cytoplasma, so wird das Nucleotid Guanosin-5'-diphosphat-3'-diphosphat (ppGpp) gebildet, das die Initiation der Transkription von r-RNA- und t-RNA-Genen inhibiert. – Die Bedeutung der negativen Genregulation bei der Steuerung der Genaktivität in eukaryotischen Zellen (Eucyte) ist vermutlich geringer als bei Prokaryoten (Protocyte). Hauptgrund dafür dürfte das im Vergleich zu Prokaryoten riesige Genom sein, von dem je nach Organismus jedoch nur ca. 7% transkribiert werden. Daraus folgt, daß der größte Teil des eukaryotischen Genoms transkriptionell inaktiviert werden muß. Dafür gibt es in Eukaryoten verschiedene Mechanismen, wie das Verpacken von nicht transkribierten Teilen des Genoms in inaktiven Chromatindomänen (Chromatin). Methylierte DNA-Abschnitte (DNA-Methylierung) werden nicht transkribiert. Gene, die in einem Gewebe hochmethyliert und inaktiv sind, können in einem anderen Gewebe nichtmethyliert vorliegen und exprimiert werden. Sogenannte silencer wirken selektiv über spezifische Protein-DNA-Interaktionen auf einzelne Gene und stellen den am schnellsten reversiblen und am ehesten mit der prokaryotischen Repression vergleichbaren Mechanismus dar. Mittlerweile kennt man auch Repressoren der Transkription, die direkt in die Ausbildung von Präinitiationskomplexen eingreifen, z.B. in Form von Protein-Protein-Interaktionen von Repressormolekülen mit Komponenten der generellen Transkriptionsmaschinerie oder mit Aktivatoren der Transkription (z.B. die Proteine Krüppel, Engrailed oder WT1).
2)Positive Genregulation: die Transkription von prokaryotischen Genen oder Gengruppen wird durch die Anlagerung von Aktivatorproteinen (wiederum Produkte von Regulatorgenen) an die Kontrollregion stimuliert. Ohne angelagerte Aktivatoren besitzt RNA-Polymerase nur geringe Affinität zu den Promotoren der entsprechenden Gene bzw. Operonen. Die Wirksamkeit des Aktivators hängt (analog zu den Repressoren) von der Gegenwart bestimmter, als Effektoren wirkender Kleinmoleküle ab. Ein Beispiel positiver Genregulation bei Escherichia coli stellt die Katabolitrepression dar: bei Abwesenheit von Glucose im Medium steigt die intrazelluläre Konzentration von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat), wodurch die Transkription mehrerer Operonen, welche die Enzyme zur Vergärung anderer Zucker codieren, stimuliert wird. Dabei bindet cAMP, das Effektormolekül, an das cAMP bindende Protein, das als Aktivatorprotein dieser Operonen wirkt (Arabinose-Operon, Galactose-Operon, Lactose-Operon). Die positive Genregulation ist in diesem Fall der spezifischen negativen Genregulation jedes einzelnen Operons übergeordnet. – Bei Eukaryoten ist die positive Transkriptionskontrolle das dominierende Prinzip der Genregulation. Die Regulation der Transkriptionseffizienz erfolgt im wesentlichen durch Bindung von spezifischen Transkriptionsfaktoren an Kontrollregionen (TATA-Box, CCAAT-Box; enhancer) auf der DNA, die im Fall der RNA-Polymerase-I- und -II-transkribierten Gene im 5'-flankierenden Bereich der Gene liegen. Solche Protein-DNA-Interaktionen sind Voraussetzung für die Transkriptions-Initiation. Die verschiedenen Genklassen eukaryotischer Zellen werden durch 3 unterschiedliche RNA-Polymerasen transkribiert, die durch unterschiedliche generelle Transkriptionsfaktoren (GTF) unterstüzt werden (RNA-Polymerase I, II und III entsprechend durch TFI, II und III [Transkriptionsfaktoren] sowie TAFI, II und III [TBP-assoziierte Faktoren]). Alle 3 RNA-Polymerasen nutzen zusätzlich den gemeinsamen generellen Transkriptionsfaktor TBP (TATA-Bindeprotein). Die „Promotorstärke“, d.h. das Potential eines Promotors, die Transkription zu aktivieren, hängt von der genauen Nucleotidsequenz des Promotorbereichs ab, da dies die Affinität der Transkriptionsfaktoren für diese DNA-Region steuert. Durch unterschiedliche „Promotorstärken“ werden verschiedene Gene unterschiedlich stark transkribiert. Die Spezifität der Transkriptionsinitiation wird durch das Zusammenwirken von verschiedenen Transkriptionsfaktoren erreicht. Es ergibt sich eine basale Transkriptionsmaschinerie (sog. Präinitiationskomplex) mit beeindruckender Komplexizität aus vielen Proteinkomponenten, wobei die generellen Transkriptionsfaktoren (GTF) selbst aus mehreren Untereinheiten bestehen. Die differentielle Genaktivität, d.h. das Muster der eukaryotischen Transkription in Abhängigkeit von zeitlichen, räumlichen, zelltypspezifischen, organspezifischen oder signalvermittelten Parametern, wird wesentlich durch die Aktivität regulatorischer Transkriptionsfaktoren (RTF) definiert, die direkt oder indirekt mit den GTF der basalen Transkriptionsmaschinerie in Interaktion treten und zur Aktivierung beitragen. Bei einer gewebe- oder stadienspezifischen Genaktivierung spielen besonders die enhancer-bindenden Proteinfaktoren, deren Erkennungssequenz sowohl upstream als auch downstream vom transkribierten Bereich (oder sogar in einem Intron) liegen kann, eine entscheidende Rolle. Über derartige regulatorisch wirksame Proteinfaktoren nehmen auch extrazelluläre Faktoren, u.a. Licht, Temperatur (heat-shock-Proteine) und Wachstumsfaktoren, Einfluß auf die Genregulation (Signaltransduktion). Die Transkriptionsfaktoren weisen einige charakteristische DNA-Bindemotive auf (Protein-DNA-Interaktion), die spezifische Sequenzen, oft gekennzeichnet durch palindromische Sequenzsymmetrie (Palindrom), auf der DNA erkennen. Voraussetzung für die Bindung von spezifischen Proteinfaktoren an DNA-Kontrollelemente kann eine lokale Auflösung der Struktur der Nucleosomen sein (DNase I-hypersensitive Stellen). Auf der Chromatinstruktur beruhende Parameter, z.B. das Nucleosom mit seinem Histonkern oder HMG-Proteine, können potentiell reprimierende oder auch aktivierende Wirkung auf die Genaktivität haben. Bespielsweise kann die topologische Faltung der in Nucleosomen verpackten DNA zu gewünschten benachbarten Positionierungen von ansonsten weit entfernt liegenden DNA-Bereichen führen. Hilfsproteine (SWI/SNF-Komplexe) vermitteln dynamische Chromatinveränderungen zur Erleichterung der Transkription oder deren Regulation. Das Ausmaß der Transkriptionsinitiation kann in seltenen Fällen auch durch DNA-Translokationen beeinflußt werden. Dabei kann es geschehen, daß ein Gen unter die Kontrolle stärkerer Transkriptionsstartsignale gerät und deshalb mit einer erhöhten Rate exprimiert wird (Aktivierung von Onkogenen). Derartige Mechanismen werden mit der Entstehung bestimmter Tumoren in Zusammenhang gebracht.
In Hefe werden die Gene für die beiden unterschiedlichen Paarungstypen a und α in vegetativ reproduzierenden Zellen nicht exprimiert. Unter bestimmten Umständen werden jedoch entweder die a- oder die α-Typ-Gene in den MAT-Locus verschoben. Nur in dieser Position werden sie exprimiert. Das Produkt des MAT-Locus der Hefe – ebenso wie die Homöobox-Sequenz (Homöobox) von Drosophila melanogaster und homologe Sequenzen bei anderen Organismen – scheinen als Regulationselemente für zerstreut liegende Gene zu fungieren, die im Verlauf der Entwicklung simultan aktiviert werden. Es wird angenommen, daß die Gene, die durch die Produkte homöotischer Gene induziert werden, Sequenzen aufweisen, die mit bakteriellen Promotoren oder möglicherweise viralen enhancern verglichen werden können und an die die regulatorischen Proteine, die die Transkription stimulieren, binden. In vielen eukaryotischen Zelltypen existieren Mechanismen zum Transponieren von Genen auf einem Chromosom. Die Umordnung von Genen, wie sie bei den Hefe-Paarungstyp-Genen vorkommen, ist für die Immunglobulin- und T-Zellen-Antigen-Rezeptormoleküle ein notwendiger Schritt zur Aktivierung der entsprechenden Lymphoidklone.
Die Aktivierung spezifischer Transkriptionsfaktoren wird meist durch Mechanismen der Signaltransduktion ausgelöst. So beruht die Signalwirkung der meisten Hormone, Cytokine und anderer Substanzen auf deren Bindung an plasmamembranständige Rezeptoren und im folgenden phosphorylierten cytoplasmatischen Substratproteinen, die entweder selbst als Transkriptionsfaktoren aktiv werden oder solche Faktoren aktivieren. – Neben der Regulation der Transkriptionsinitiation kann auch die Steuerung einer vorzeitigen Termination, wie sie bei der Attenuatorregulation vorliegt, zur Genregulation beitragen. Außerdem kann auch die helikale Torsion der DNA (DNA-Topoisomerasen) die Effizienz der Transkription beeinflussen. Die Kontrolle der Synthese der messenger-RNA stellt zwar den ersten und häufig entscheidenden Schritt in der Steuerung der Genaktivität dar, aber auch nach erfolgter Transkription gibt es noch weitere Möglichkeiten, die Genexpression zu regulieren. So kann z.B. über m-RNA-Stabilität, Translationskontrolle und Proteinstabilität Einfluß auf die Genwirkung genommen werden. – Störungen der Genregulation, z.B. durch defekte Transkriptionsfaktoren, können u.a. Entwicklungsstörungen, hormonelle Störungen, Krebserkrankungen sowie Syndrome defekter DNA-Reparatur hervorrufen. Genregulation , Gentechnologie .

G.St./K.G./S.Kl.